自身免疫性溶血性貧血診療指南
（2022 年版）
編寫審定專家組（按姓氏筆畫排序）
組長：黃曉軍
成員：王婧、付海霞、許蘭平、江倩、江浩、張曉輝、楊申淼、張圓圓、賈晉松、黃曉軍、路瑾
自 身 免 疫 性 溶 血 性 貧 血 （ Autoimmune Hemolytic Anemia，AIHA）是(shì)免疫功能異常導緻 B 細胞功能亢進産生自身紅細胞的(de)抗體，紅細胞吸附自身抗體和(hé / huò)/或補體，緻使紅細胞破壞加速、壽命縮短的(de)一(yī / yì ／yí)組溶血性貧血。國(guó)外資料顯示AIHA 的(de)年發病率爲(wéi / wèi)（0.8-3.0）/10 萬。根據自身抗體與紅細胞最适反應溫度，AIHA 可分爲(wéi / wèi)溫抗體型（37℃，占 60%～80%）、冷抗體型（20℃，占 20%～30%）和(hé / huò)溫冷抗體混合型（約占 5%）。AIHA 分爲(wéi / wèi)原發性和(hé / huò)繼發性。約 50%的(de)溫抗體型AIHA 爲(wéi / wèi)繼發性，可繼發于(yú)造血及淋巴細胞增殖性疾病，如慢性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、Castleman 病、骨髓纖維化等、實體瘤、免疫性疾病、感染、藥物、原發免疫缺陷病、妊娠以(yǐ)及異基因造血幹細胞移植後等。3.至少符合以(yǐ)下一(yī / yì ／yí)條：網織紅細胞百分比>4%或絕對值>120×109/L；結合珠蛋白<100 mg/L；總膽紅素≥17.1μmol/L（以(yǐ)非結合膽紅素升高爲(wéi / wèi)主）。1.依據病因明确與否，分爲(wéi / wèi)繼發性和(hé / huò)原發性兩類。2.依據自身抗體與紅細胞結合所需的(de)最适溫度分爲(wéi / wèi)溫抗體型、冷抗體型[包括冷凝集素綜合征（cold agglutinin syndrome， CAS）及陣發性冷性血紅蛋白尿症（paroxysmal cold hemoglobinuria， PCH）]和(hé / huò)混合型。3.依據紅細胞自身抗體檢測結果，分爲(wéi / wèi)自身抗體陽性型和(hé / huò)自身抗體陰性型。自身抗體陰性型 AIHA 臨床症狀符合溶血性貧血，除外其他(tā)溶血性貧血而(ér)免疫抑制治療有效時(shí)可以(yǐ)診斷。1.符合溶血性貧血的(de)臨床和(hé / huò)實驗室表現，如乏力，蒼白，黃疸，脾大(dà)等臨床症狀體征及血清間接膽紅素增高，血清乳酸脫氫酶增高，結合珠蛋白降低，網織紅細胞絕對值增高等實驗室依據。2.直接抗人(rén)球蛋白試驗(Coombs 試驗)試驗陽性，通常爲(wéi / wèi)IgG、IgG+C3 型，偶爾爲(wéi / wèi) IgA 型。3.如廣譜 Coombs 試驗陰性（包括 IgG、IgM、C3），但臨床表現符合，腎上(shàng)腺皮質激素等免疫抑制治療有效，又能除外其他(tā)溶血性貧血，可考慮爲(wéi / wèi) Coombs 試驗陰性的(de) AIHA。4.需除外系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎等自身免疫性疾病或其他(tā)疾病如淋巴系統腫瘤（包括慢性淋巴系統腫瘤包含慢性淋巴細胞性白血病）、淋巴瘤等；支原體、巨細胞病毒感染引起的(de)繼發性 AIHA。1.符合溶血性貧血的(de)臨床和(hé / huò)實驗室表現：寒冷環境下出(chū)現耳廓、鼻尖及手指發绀，加溫後消失，可有貧血或黃疸的(de)體征；實驗室檢查發現膽紅素升高，反複發作者有含鐵血黃素尿等。3.直接 Coombs 試驗幾乎均爲(wéi / wèi)補體 C3 型。1.符合溶血性貧血的(de)臨床和(hé / huò)實驗室表現：如受涼後血紅蛋白尿發作，發作時(shí)出(chū)現貧血且進展迅速，實驗室檢查發現膽紅素升高，反複發作者有含鐵血黃素尿等。3.直接 Coombs 試驗爲(wéi / wèi)補體 C3 型陽性。AIHA 臨床表現呈多樣性，發病速度、溶血程度和(hé / huò)病程的(de)變異性都很大(dà)。常出(chū)現貧血、溶血的(de)臨床表現，繼發性 AIHA常伴有原發疾病的(de)臨床表現。1.可有溶血的(de)征象，如乏力、貧血、黃疸、尿色改變、脾腫大(dà)等。患者發生溶血危象時(shí)，可出(chū)現腰背痛、寒戰、高熱、暈厥、血紅蛋白尿等。3.半數以(yǐ)上(shàng)有脾腫大(dà)，一(yī / yì ／yí)般爲(wéi / wèi)輕至中度腫大(dà)，中等硬度，不(bù)伴疼痛。原發性 AIHA 病例中，約 1/3 有輕度肝大(dà)，中等硬度而(ér)不(bù)伴疼痛，明顯腫大(dà)者極少見。4.淋巴結腫大(dà)，原發性 AIHA 患者僅有 23%，而(ér)繼發于(yú)淋巴網狀系統疾病的(de) AIHA 患者計 37%。1.溫抗體型 AIHA：多繼發于(yú)其他(tā)疾病，常在(zài)典型溶血征象的(de)基礎上(shàng)，伴原發疾病的(de)征象，同時(shí)可伴有肝、脾腫大(dà)、黃疸、淋巴結腫大(dà)等。起病急時(shí)，可有貧血、高熱、寒戰、腰背痛、嘔吐、腹瀉，貧血明顯時(shí)可有頭痛、煩躁、昏迷。2.冷抗體型 AIHA：冷凝集素綜合征：遇冷加重，常表現爲(wéi / wèi)末梢肢體發绀，甚至發生凍瘡、壞疽，可有雷諾現象，遇暖好轉。3.陣發性冷性血紅蛋白尿：冷刺激後數分鍾或數小時(shí)發病，出(chū)現血紅蛋白尿。急性發作時(shí)可有寒戰、高熱、全身無力、腹部不(bù)适、背部及下肢肌肉疼痛、惡心、嘔吐，持續時(shí)間數小時(shí)或數天。可伴有脾大(dà)、高膽紅素血症，反複發作可有含鐵血黃素尿。梅毒患者可伴随雷諾現象，個(gè)别還會出(chū)現荨麻疹。外周血象表現爲(wéi / wèi)不(bù)同程度血紅蛋白減少，貧血一(yī / yì ／yí)般爲(wéi / wèi)正細胞、正色素性貧血，網織紅細胞的(de)比例及絕對值明顯增高，血塗片中紅細胞碎片易見，可見到(dào)球形紅細胞及有核紅細胞。白細胞計數正常或輕度升高，血小闆正常或升高。骨髓象特征性地(dì / de)表現爲(wéi / wèi)幼紅細胞增生性骨髓象，粒/紅比例倒置，偶見紅細胞輕度巨幼樣變。發生再障危象時(shí)骨髓增生低下，全血細胞及網織紅細胞減少。可見血清總膽紅素升高，以(yǐ)間接膽紅素升高爲(wéi / wèi)主，乳酸脫氫酶升高，急性溶血時(shí)結合珠蛋白降低，但這(zhè)些指标均爲(wéi / wèi)非特異性。（1）直接抗人(rén)球蛋白試驗（direct antiglobulin test，DAT）檢測被覆紅細胞膜自身抗體。溫抗體自身抗體與紅細胞最佳結合溫度爲(wéi / wèi) 37 ℃，冷抗體自身抗體與紅細胞最佳結合溫度爲(wéi / wèi) 0～5 ℃。（2）間接抗人(rén)球蛋白試驗（indirect antiglobulin test， IAT）檢測血清中的(de)遊離溫抗體。（3）冷凝集素試驗檢測血清中冷凝集素。冷凝集素是(shì)IgM 型冷抗體，與紅細胞最佳結合溫度爲(wéi / wèi) 0～5 ℃。冷凝集素效價>1：32 時(shí)即可以(yǐ)診斷 CAS。CAS 的(de) DAT 結果爲(wéi / wèi)補體 C3陽性。（4）冷熱溶血試驗檢測冷熱雙相溶血素（D-L 抗體）。D-L 抗體是(shì) IgG 型冷熱溶血素，在(zài) 0～4 ℃時(shí)與紅細胞結合，并吸附補體，但并不(bù)溶血；在(zài) 30～37 ℃發生溶血。PCH 的(de)冷熱溶血試驗陽性，DAT 結果爲(wéi / wèi)補體 C3 陽性。無基礎疾病者診斷爲(wéi / wèi)原發性 AIHA，有基礎疾病則爲(wéi / wèi)繼發性 AIHA（表 1）（一(yī / yì ／yí)）陣發性睡眠性血紅蛋白尿。也(yě)會出(chū)現貧血以(yǐ)及血尿，與陣發性冷性血紅蛋白尿相似，但前者多發生在(zài)睡眠後，且與寒涼刺激無關，冷溶血實驗爲(wéi / wèi)陰性，酸溶血試驗、糖水試驗呈陽性，可與後者鑒别。屬于(yú)微血管病性溶血，其抗人(rén)球蛋白試驗陰性，且血塗片除有周緣不(bù)規則的(de)小球形細胞外，尚有大(dà)量裂殖細胞存在(zài)，可與溫抗體型 AIHA 鑒别。是(shì)紅細胞膜有先天缺陷的(de)一(yī / yì ／yí)種溶血性貧血，主要(yào / yāo)表現爲(wéi / wèi)貧血、黃疸、脾腫大(dà)，與 AIHA 相似，但抗人(rén)球蛋白試驗陰性，自身溶血試驗增強，加入葡萄糖後明顯糾正，而(ér) AIHA多數不(bù)被糾正，再結合糖皮質激素治療反應，有助于(yú)二者的(de)鑒别。與 AIHA 有相似之(zhī)處，均會有四肢末端發绀等現象，但是(shì)前者發绀與寒冷無關，且冷凝集試驗爲(wéi / wèi)陰性。1.應盡量避免或減少輸血。AIHA 由于(yú)存在(zài)自身抗體，增加了(le／liǎo)交叉配血難度，增大(dà)了(le／liǎo)發生同種抗體緻溶血性輸血反應的(de)風險。2.輸血時(shí)機應根據貧血程度、有無明顯症狀、發生快慢而(ér)定。對于(yú)急性溶血性貧血患者，出(chū)現嚴重症狀時(shí)能排除同種抗體者須立刻輸注紅細胞。對于(yú)慢性貧血患者，血紅蛋白在(zài) 70 g/L 以(yǐ)上(shàng)時(shí)可不(bù)必輸血；血紅蛋白在(zài) 50~70 g/L 時(shí)，如有不(bù)能耐受的(de)症狀，可适當輸血；血紅蛋白在(zài) 50～70 g/L以(yǐ)下時(shí)應輸血。3.檢測自身抗體抗 ABO、Rh 血型特異性，對供者進行選擇及交叉配血試驗。交叉配血不(bù)完全相合時(shí)，選用多份标本交叉配血中反應最弱的(de)輸注。緩慢滴注，密切觀察有無輸血反應。4.搶救時(shí)不(bù)強調應用洗滌紅細胞。5.常規治療效果欠佳可行血漿置換術或者免疫抑制治療。6.輸血前加用糖皮質激素可減少和(hé / huò)減輕輸血反應的(de)發生。推薦在(zài)無糖皮質激素使用禁忌證情況下應用。推薦起始劑量按潑尼松計算爲(wéi / wèi) 1 mg/（kg·d），可以(yǐ)根據具體情況換算爲(wéi / wèi)地(dì / de)塞米松、甲潑尼龍等靜脈輸注。糖皮質激素用至紅細胞比容大(dà)于(yú) 30%或者血紅蛋白水平穩定于(yú) 100 g/L 以(yǐ)上(shàng)才考慮減量。若使用推薦劑量治療 4 周仍未達到(dào)上(shàng)述療效，建議考慮二線用藥。急性重型 AIHA 可能需要(yào / yāo)使用 100～200 mg/d甲潑尼龍，用藥 10～14 天才能控制病情。血紅蛋白恢複正常後維持原劑量 1 個(gè)月，然後逐漸減量。減量速度酌情而(ér)定，在(zài)此過程中嚴密檢測血紅蛋白水平和(hé / huò)網織紅細胞絕對值變化。潑尼松劑量減至5mg/d并持續緩解2～3 個(gè)月，考慮停用糖皮質激素。冷抗體型 AIHA 多爲(wéi / wèi)繼發性，治療與溫抗體型 AIHA 不(bù)同，詳見繼發性 AIHA 治療。以(yǐ)下情況建議二線治療：（1）對糖皮質激素耐藥或維持劑量超過 15mg/d（按潑尼松計算）；（2）其他(tā)禁忌證或不(bù)耐受糖皮質激素治療；（3）AIHA 複發；（4）難治性/重型 AIHA。二線治療有脾切除、利妥昔單抗、環孢素 A 和(hé / huò)細胞毒性免疫抑制劑等。對于(yú)難治性溫抗體型 AIHA，可考慮脾切除，尚無指标能預示脾切除的(de)療效。脾切除後感染發生率增高，但不(bù)能排除與免疫抑制劑有關，其他(tā)并發症有靜脈血栓、肺栓塞、肺動脈高壓等。利妥昔單抗劑量爲(wéi / wèi) 375mg/（m2·d），第 1、8、15、22天，共 4 次。也(yě)有報道(dào)顯示小劑量利妥昔單抗（100 mg/d）在(zài)降低患者經濟負擔、減少不(bù)良反應的(de)同時(shí)，并不(bù)降低療效。監測 B 淋巴細胞水平可以(yǐ)指導控制利妥昔單抗的(de)并發症包括感染、進行性多竈性白質腦病等。乙型肝炎病毒感染患者應在(zài)抗病毒藥有效控制并持續給藥的(de)情況下使用利妥昔單抗。最常用的(de)有環磷酰胺、硫唑嘌呤、長春堿類藥物等，一(yī / yì ／yí)般有效率爲(wéi / wèi) 40%～60%，多數情況下仍與糖皮質激素聯用。環孢素 A 治療 AIHA 已經較廣泛應用，多以(yǐ) 3mg/（kg·d）爲(wéi / wèi)起始劑量給藥，維持血藥濃度（谷濃度）不(bù)低于(yú) 150～200μg/L。環孢素 A 不(bù)良反應有牙龈龈增生、毛發增生、高血壓、膽紅素增高、腎功能受損等。由于(yú)環孢素 A 需要(yào / yāo)達到(dào)有效血藥濃度後才起效，建議初期與糖皮質激素聯用。他(tā)克莫司和(hé / huò)黴酚酸酯用于(yú)難治性 AIHA 也(yě)有報道(dào)。繼發性 AIHA 需要(yào / yāo)積極治療原發疾病，其餘治療同原發性 AIHA。多數冷抗體型 AIHA 是(shì)繼發性，治療 AIHA 的(de)同時(shí)保溫非常重要(yào / yāo)。（五）其他(tā)藥物和(hé / huò)治療方法。靜脈免疫球蛋白對部分 AIHA 患者有效。血漿置換對 IgM型冷抗體效果較好（37℃時(shí) 80% IgM 型抗體呈遊離狀态），但對其他(tā)吸附在(zài)紅細胞上(shàng)溫抗體效果不(bù)佳，且置換帶入大(dà)量補體。繼發于(yú)感染者，在(zài)原發病治愈後，AIHA 也(yě)治愈。無臨床症狀、無貧血、DAT 陰性。CAS 患者冷凝集素效價正常。PCH患者冷熱溶血試驗陰性。臨床症狀消失，紅細胞計數、血紅蛋白水平和(hé / huò)網織紅細胞百分比均正常，血清膽紅素水平正常。DAT 和(hé / huò) IAT 陰性。臨床症狀基本消失，血紅蛋白>80g/L，網織紅細胞百分比<4%，血清總膽紅素<34.2μmol/L。DAT 陰性，或仍然陽性但效價較前明顯下降。仍然有不(bù)同程度貧血和(hé / huò)溶血症狀，實驗室檢查未達到(dào)部分緩解的(de)标準。
EN
