一(yī / yì ／yí)、背景

單臂試驗（single arm trial，SAT）是(shì)指設計爲(wéi / wèi)開放，不(bù)設立平行對照組的(de)一(yī / yì ／yí)種臨床試驗。在(zài)抗腫瘤新藥研發中，單臂試驗最初常用于(yú)傳統的(de)細胞毒類抗腫瘤新藥早期探索性階段，通常采用最大(dà)耐受劑量（maximum tolerated dose，MTD）作爲(wéi / wèi)試驗藥的(de)劑量選擇依據，利用單臂試驗對研究人(rén)群和(hé / huò)聯合給藥方案的(de)有效性進行早期探索，最終通過随機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）來(lái)确證和(hé / huò)評價新藥的(de)獲益風險比。

然而(ér)，對于(yú)絕大(dà)多數罹患晚期惡性腫瘤的(de)患者，在(zài)缺乏有效治療手段的(de)情況下，生存期較短，可能沒有時(shí)間等待需要(yào / yāo)大(dà)樣本随機對照确證性臨床試驗結果數據支持上(shàng)市的(de)新藥，急需盡早獲得可能有效的(de)新治療機會。因此，在(zài)抗腫瘤治療領域，爲(wéi / wèi)了(le／liǎo)推動新藥及早上(shàng)市，解決患者未滿足的(de)臨床急需性，從上(shàng)世紀九十年代初，一(yī / yì ／yí)些國(guó)家的(de)藥品監管部門就(jiù)開始采用依據 SAT 十分顯著的(de)有效性結果而(ér)予以(yǐ)附條件批準藥物上(shàng)市的(de)監管決策模式。SAT 的(de)研發策略顯著地(dì / de)縮短了(le／liǎo)新藥的(de)上(shàng)市時(shí)間[1, 2]；特别是(shì)近年來(lái)，随着醫學基礎研究的(de)深入和(hé / huò)制藥科學技術的(de)發展，許多新藥在(zài)臨床研究早期階段就(jiù)顯現出(chū)非常突出(chū)的(de)有效性數據，因此，越來(lái)越多的(de)研發企業希望采用 SAT 支持抗腫瘤藥物的(de)上(shàng)市申請。

通過 SAT 支持抗腫瘤藥物的(de)加速批準，是(shì)以(yǐ)患者爲(wéi / wèi)核心，以(yǐ)臨床價值爲(wéi / wèi)導向，适當權衡獲益與風險的(de)結果。與公認的(de)金标準——RCT 結果相比，SAT 的(de)結果用于(yú)新藥獲益與風險評估具有一(yī / yì ／yí)定的(de)不(bù)确定性。對于(yú)晚期惡性腫瘤患者而(ér)言，雖然仍存在(zài)未滿足的(de)臨床需求，但是(shì)越來(lái)越多創新藥的(de)上(shàng)市，使患者的(de)生存期不(bù)斷延長，部分瘤種已呈現慢病化特征；一(yī / yì ／yí)些腫瘤治療領域已逐步從“無藥可治”向“有藥可治”、“有藥可選”的(de)方向發展。在(zài)這(zhè)種藥物研發格局和(hé / huò)臨床實踐變化的(de)趨勢下，對單臂臨床試驗不(bù)确定性風險的(de)可接受程度也(yě)在(zài)逐步變化；因此，通過 SAT 支持批準藥物上(shàng)市時(shí)，必須嚴格其适用條件，确保其治療獲益大(dà)于(yú) SAT 自身不(bù)确定性所帶來(lái)的(de)風險，并盡可能擴大(dà)獲益風險比。

本指導原則旨在(zài)闡明當前對 SAT 用于(yú)支持抗腫瘤藥上(shàng)市申請的(de)适用性的(de)科學認識，以(yǐ)期指導企業在(zài)完成早期研究後，更好地(dì / de)評估是(shì)否适合開展 SAT 作爲(wéi / wèi)關鍵臨床研究用以(yǐ)支持後續的(de)上(shàng)市申請。本指導原則中所讨論的(de)“單臂臨床試驗”，均指支持藥物上(shàng)市申請的(de)關鍵性單臂臨床試驗。

本指導原則适用于(yú)抗腫瘤治療性藥物，不(bù)涵蓋細胞治療和(hé / huò)基因治療産品。本指導原則僅代表藥品監管部門當前的(de)觀點和(hé / huò)認知；随着科學試驗的(de)進展，相關内容将不(bù)斷完善與更新。應用本指導原則時(shí)，還請同時(shí)參考藥物臨床試驗質量管理規範（good clinical practice，GCP）、人(rén)用藥品技術要(yào / yāo)求國(guó)際協調理事會（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）和(hé / huò)其他(tā)國(guó)内外已發布的(de)相關指導原則。

二、單臂臨床試驗的(de)局限性

SAT 不(bù)設立平行對照，而(ér)是(shì)采用外部對照，如曆史對照，即采用他(tā)人(rén)的(de)或過去的(de)研究結果，與試驗組進行對照比較。由于(yú)曆史對照數據來(lái)自不(bù)同時(shí)期的(de)不(bù)同研究，在(zài)未設立平行對照的(de)情況下，SAT 在(zài)評價時(shí)會引入偏倚因素，這(zhè)導緻采用SAT 結果作爲(wéi / wèi)獲益風險評估依據時(shí)，存在(zài)多種不(bù)确定性（包括但不(bù)限于(yú)）：

（1）人(rén)群差異

疾病定義和(hé / huò)診斷标準可能随着醫療實踐的(de)發展而(ér)發生變化，因此，SAT 與曆史對照數據中患者人(rén)群可能存在(zài)差異。尤其是(shì)随着對疾病認知深入、診斷方法和(hé / huò)診斷工具精準度的(de)提升，即使采用相同診斷标準的(de)患者，在(zài)疾病狀态（包括腫 瘤負荷、轉移情況等）方面也(yě)可能存在(zài)不(bù)同。

SAT 與曆史對照數據中，患者人(rén)群的(de)入排标準可能不(bù)同；同時(shí)也(yě)無法對影響預後的(de)因素進行分層均衡。就(jiù)疾病本身而(ér)言，不(bù)同地(dì / de)區、相同疾病患者的(de)預後可能不(bù)同；随着醫學發展，抗腫瘤治療及腫瘤支持治療水平在(zài)不(bù)斷提高，同一(yī / yì ／yí)地(dì / de)區、相同疾病但處于(yú)不(bù)同時(shí)期的(de)患者的(de)預後也(yě)可能不(bù)同。

上(shàng)述因素均可以(yǐ)造成 SAT 入組人(rén)群與曆史對照人(rén)群的(de)潛在(zài)差異。

（2）評估者/評估方法的(de)差異

在(zài)臨床實踐中，有效性評價方法可能發生變化，例如，淋巴瘤治療的(de)有效性評估方法就(jiù)經曆了(le／liǎo) Cheson 1999，Cheson2007 和(hé / huò) Lugano 2014 等多個(gè)評估标準的(de)更叠。評估标準的(de)變化可能影響單臂試驗結果與曆史數據間的(de)可比性。此外，即使采用同樣的(de)方法，也(yě)可能存在(zài)由于(yú)不(bù)同評估者的(de)主觀差異而(ér)導緻結果不(bù)可比。

（3）緩解率與生存獲益之(zhī)間相關性的(de)不(bù)确定

在(zài) SAT 中，通常采用客觀緩解率（objective response rate， ORR）作爲(wéi / wèi)替代終點評估有效性，而(ér)很少采用總生存期（overall survival，OS）等反映生存獲益的(de)臨床終點。

在(zài)部分瘤種中，ORR 的(de)升高并不(bù)一(yī / yì ／yí)定與生存獲益直接相關或者密切相關；晚期腫瘤患者用藥安全性也(yě)是(shì)影響生存獲益的(de)重要(yào / yāo)因素。例如，藥物不(bù)良反應可能導緻患者過早停止治療，此時(shí)即使該藥物的(de)客觀緩解率較高，患者也(yě)可能由于(yú)過早停藥而(ér)導緻腫瘤複發進展，因此不(bù)能達到(dào)延長生存的(de)目的(de)。

在(zài)惡性腫瘤性疾病中，OS 既是(shì)有效性指标，也(yě)是(shì)反映藥物安全性的(de)指标，因此是(shì)有效性與安全性疊加的(de)結果。緩解率是(shì)腫瘤對于(yú)藥物産生應答反應的(de)表現，反映的(de)是(shì)藥物的(de)藥效學作用，因此高緩解率是(shì)否可以(yǐ)代表或轉換爲(wéi / wèi)患者的(de)生存 獲益，存在(zài)着不(bù)确定性。SAT 以(yǐ) ORR 爲(wéi / wèi)主要(yào / yāo)終點，往往隻能反映藥物的(de)藥效學作用，難以(yǐ)反映最終的(de)獲益風險特征。

（4）臨床試驗中其他(tā)因素的(de)幹擾

患者參與臨床試驗時(shí)通常受到(dào)更多的(de)關注和(hé / huò)醫療護理；作爲(wéi / wèi)一(yī / yì ／yí)項開放研究，研究者對研究結果往往可能存在(zài)較高的(de)期待。在(zài)非盲态、無平行對照的(de)情況下，這(zhè)些因素都可能影響 SAT 結果的(de)可靠性。

獲益風險評估是(shì)判斷藥物是(shì)否可以(yǐ)上(shàng)市的(de)關鍵因素。由于(yú) SAT 的(de)局限性，在(zài)通過 SAT 結果進行獲益風險評估時(shí)，可能存在(zài)不(bù)确定性，當計劃以(yǐ) SAT 作爲(wéi / wèi)關鍵研究支持抗腫瘤藥物上(shàng)市時(shí)，必須以(yǐ)患者爲(wéi / wèi)核心；隻有充分權衡風險與獲益，滿足其治療獲益大(dà)于(yú) SAT 自身不(bù)确定性所帶來(lái)的(de)風險時(shí)，方可接受 SAT 結果支持藥物上(shàng)市。

爲(wéi / wèi)了(le／liǎo)高效地(dì / de)通過 SAT 支持藥物上(shàng)市，減少其不(bù)确定性帶來(lái)的(de)不(bù)利影響，需要(yào / yāo)從 SAT 的(de)适用性條件和(hé / huò)後續确證性要(yào / yāo)求兩個(gè)方面予以(yǐ)關注。

三、單臂臨床試驗設計的(de)适用性

采用 SAT 支持藥物上(shàng)市的(de)關鍵臨床試驗，一(yī / yì ／yí)般适用于(yú)以(yǐ)下情況：

1、研究人(rén)群無有效的(de)治療選擇

惡性腫瘤作爲(wéi / wèi)危及生命的(de)一(yī / yì ／yí)類疾病，其中大(dà)多數患者仍然無法治愈，因此始終存在(zài)未被滿足的(de)臨床需求。爲(wéi / wèi)了(le／liǎo)能夠給腫瘤患者提供獲益風險特征确切的(de)治療，對于(yú)具有标準治療的(de)腫瘤，通常不(bù)适合采用 SAT，而(ér)應該開展 RCT。

對于(yú)無有效治療選擇的(de)腫瘤（例如晚期難治複發腫瘤、或無标準治療的(de)腫瘤）患者，由于(yú)治療需求極爲(wéi / wèi)急迫，此時(shí)可以(yǐ)考慮采用 SAT，使無藥可治的(de)晚期惡性腫瘤患者，更早地(dì / de)接受到(dào)潛在(zài)的(de)有效治療。

SAT 的(de)人(rén)群定義，即入排标準是(shì)否符合“無有效治療手段的(de)腫瘤患者”的(de)基本要(yào / yāo)求，應在(zài)遞交臨床試驗申請（Investigational New Drug，IND），或在(zài)關鍵臨床試驗前（pre-IND）與監管機構進行溝通交流時(shí)，予以(yǐ)明确和(hé / huò)細化[3]。在(zài)上(shàng)市申請前（pre-NDA）溝通交流[4]以(yǐ)及上(shàng)市申請（New Drug Application，NDA）審評期間，監管機構還将逐例地(dì / de)梳理受試者既往治療史，以(yǐ)确保受試者符合“無有效治療手段的(de)腫瘤患者”的(de)身份。

2、試驗藥物作用機制明确

機制研究包括對于(yú)疾病緻病機制和(hé / huò)藥物作用機制兩個(gè)方面。當緻病機制清晰，藥物作用機制也(yě)清晰并且與緻病原因相匹配時(shí)（例如，已知 A 腫瘤是(shì)罕見腫瘤，A’是(shì)導緻 A 腫瘤發生發展的(de)、明确的(de)緻病基因，并且有證據表明當 A’基因的(de)轉錄表達受到(dào)抑制後，可對 A 腫瘤産生治療效果；所研發的(de) B 藥明确具有抑制 A’基因轉錄表達的(de)作用），将增強藥物療效的(de)可靠性，降低 SAT 結果的(de)不(bù)确定性。

例如，抗腫瘤藥物多是(shì)針對全身增殖細胞（如化療），或針對某種特定腫瘤的(de)特定靶點進行治療（如小分子(zǐ)靶向治 療藥物）。但是(shì)，随着對疾病認識的(de)不(bù)斷提高，對腫瘤的(de)認識逐步由組織細胞學向分子(zǐ)學層面發展；逐步出(chū)現以(yǐ)某個(gè)特定的(de)腫瘤生物标志物，而(ér)非以(yǐ)腫瘤組織來(lái)源确定适應症的(de)治療藥物（如針對“泛瘤種”（pan-tumor）的(de)抗腫瘤藥物）。如果導緻腫瘤發生的(de)驅動因素清晰，所開發的(de)藥物針對于(yú)腫瘤驅動因素，并且作用機制明确，此時(shí)可以(yǐ)考慮在(zài)不(bù)限定瘤種（以(yǐ)傳統的(de)組織細胞來(lái)源确定的(de)瘤種）中開展 SAT。

3、适應症外部對照療效數據清晰

在(zài) SAT 中，雖然沒有平行對照組，但其實質是(shì)與代表當前臨床實踐的(de)外部數據進行的(de)對照研究（如：曆史對照、采用真實世界數據的(de)平行對照等）。

采用曆史對照的(de)，在(zài)明确目标人(rén)群後，應确定目标人(rén)群的(de)曆史對照數據。曆史對照數據應來(lái)自高級别循證醫學證據，應具備相近年代、相似疾病背景和(hé / huò)足夠的(de)樣本量等特點。數 據可來(lái)自單個(gè) RCT、系統回顧或 Meta 分析的(de)結果，應提供分析并闡明曆史數據的(de)可靠性。曆史對照數據也(yě)可以(yǐ)來(lái)自于(yú)早先獲得的(de)真實世界數據，需考慮不(bù)同曆史時(shí)期對疾病的(de)定義、診斷、分類、自然史和(hé / huò)可用的(de)治療手段等對可比性的(de)影響。

此外，還可以(yǐ)采用真實世界證據進行外部對照，此時(shí)則是(shì)将與單臂試驗同期開展的(de)疾病登記數據作爲(wéi / wèi)對照。具體要(yào / yāo)求可參考《真實世界證據支持藥物研發與審評的(de)指導原則（試行）》[5]。

4、試驗藥物有效性突出(chū)

通常，即使是(shì)無标準治療的(de)疾病，也(yě)可以(yǐ)與安慰劑/最佳支持治療（best supportive care，BSC）進行對照研究，以(yǐ)證實藥物的(de)有效性；但是(shì)如果早期臨床研究數據已經提示試驗藥物存在(zài)非常突出(chū)的(de)療效，并且試驗人(rén)群是(shì)晚期無有效治療選擇的(de)腫瘤患者時(shí)，則希望入組的(de)受試者均能接受試驗治療，得到(dào)潛在(zài)的(de)抗腫瘤治療機會；此時(shí)可不(bù)再要(yào / yāo)求采用安慰劑 /BSC 對照，可以(yǐ)采用 SAT[6]。

試驗藥物前期探索性研究數據應該提示臨床療效突出(chū)。

一(yī / yì ／yí)方面突出(chū)的(de)療效可以(yǐ)最大(dà)限度地(dì / de)确保藥物的(de)有效性——通常而(ér)言，對于(yú)已無治療手段的(de)腫瘤患者，在(zài)接受試驗藥物治療後，療效越好，來(lái)自于(yú)藥物的(de)可能性越高；另一(yī / yì ／yí)方面，是(shì)出(chū)于(yú)對獲益風險的(de)考慮——隻有那些療效突出(chū)的(de)藥物，其獲益才更有可能大(dà)于(yú) SAT 不(bù)确定性所帶來(lái)的(de)風險。

通常腫瘤治療是(shì)以(yǐ)延長生存期爲(wéi / wèi)主要(yào / yāo)目标，對于(yú)某些腫瘤患者，即使沒有達到(dào)客觀緩解，但如果可以(yǐ)使腫瘤保持在(zài)穩定狀态，也(yě)可能延長其生存期。在(zài)沒有同期對照的(de)情況下，SAT 的(de)結果可能受到(dào)自然病程變化的(de)幹擾。對于(yú)腫瘤疾病而(ér)言，雖然一(yī / yì ／yí)般不(bù)會發生自發緩解，但是(shì)腫瘤的(de)“穩定”狀态，是(shì)因爲(wéi / wèi)治療延緩了(le／liǎo)疾病進展，還是(shì)某些腫瘤自身惰性特征的(de)體現，在(zài)沒有平行對照的(de)情況下，比較難以(yǐ)分辨，此時(shí)就(jiù)很難全面評估藥物治療對患者生存時(shí)間的(de)影響。

因此，在(zài)單臂試驗中，有效性通常以(yǐ) ORR 進行評價。某些瘤種也(yě)可能采用其他(tā)指标，如完全緩解率（complete response rate，CRR），微小殘留病（minimal residual disease，MRD）陰性比例等等。然而(ér)生存期的(de)延長才是(shì)腫瘤患者最終的(de)治療目标，因此，對于(yú)療效是(shì)否十分突出(chū)，不(bù)僅僅要(yào / yāo)評估緩解率，還應該提供持續緩解時(shí)間（duration of response， DOR）、無進展生存時(shí)間（progress free survival，PFS）等可能與生存獲益相關的(de)數據，以(yǐ)表明試驗藥物可以(yǐ)爲(wéi / wèi)患者帶來(lái)有望轉化爲(wéi / wèi)生存獲益的(de)治療應答。

5、安全性風險可控

試驗藥物早期臨床數據應提示其安全性風險可預期、可接受和(hé / huò)可控制。早期安全性數據需要(yào / yāo)能基本表征試驗藥物的(de)安全性特性。

由于(yú)單臂臨床研究缺乏對照組，安全性數據解釋具有局限性。如早期臨床數據觀察到(dào)以(yǐ)下（但不(bù)僅限于(yú)以(yǐ)下）情況，建議謹慎考慮以(yǐ) SAT 作爲(wéi / wèi)關鍵研究的(de)合理性，避免對獲益風險評估增加更多不(bù)确定性。

• 早期研究中發生高死亡率。ORR 即使達到(dào)預期終點，但由于(yú)高死亡率也(yě)未必能夠轉化成患者最終的(de)生存獲益；

• 因不(bù)良事件導緻藥物停藥、劑量調整或中斷的(de)發生率較高，或者藥物引起的(de)遲發性不(bù)良事件影響患者長期用藥的(de)耐受性。例如：當早期臨床數據已觀察到(dào)一(yī / yì ／yí)定比例的(de)患者因不(bù)良反應而(ér)進行劑量下調或終止治療時(shí)，需考慮患者是(shì)否會因上(shàng)述治療調整而(ér)導緻疾病過早複發、進展；早期臨床數據所顯示的(de)高緩解率，是(shì)否會因患者的(de)劑量下調和(hé / huò)治療終止，而(ér)無法轉化爲(wéi / wèi)患者的(de)生存獲益。

• 嚴重不(bù)良事件或者3-4級不(bù)良事件的(de)發生率明顯高于(yú)預期或疾病本身/相似治療人(rén)群的(de)發生率。單臂試驗由于(yú)缺乏對照，一(yī / yì ／yí)些不(bù)良事件很難準确歸因，很難明确判定是(shì)由于(yú)藥物引起的(de)還是(shì)疾病本身引起的(de)，尤其是(shì)影響獲益風險評估的(de)不(bù)良事件（比如心血管事件、嚴重肝損害等）。

因此，當試驗藥物前期安全性數據提示其存在(zài)嚴重的(de)或重要(yào / yāo)的(de)安全性風險時(shí)，應盡可能充分地(dì / de)進行分析和(hé / huò)評估，其安全性特征是(shì)否可以(yǐ)支持試驗藥物的(de)後續開發；當前期探索性臨床試驗中，有較多患者因不(bù)良反應進行藥物減量、暫停給藥或終止治療時(shí)，需評估不(bù)良反應對試驗藥物療效的(de)影響。

6、罕見腫瘤

對于(yú)罕見腫瘤有時(shí)很難開展 RCT 研究，此時(shí)可考慮采用 SAT 作爲(wéi / wèi)支持上(shàng)市的(de)關鍵研究。

本指導原則不(bù)對罕見腫瘤及其發病率進行具體定義。罕見腫瘤是(shì)一(yī / yì ／yí)種動态變化的(de)概念。某些腫瘤發病率雖高，但其中具有罕見突變、經治療後難治複發的(de)人(rén)群，則可能是(shì)罕見人(rén)群。另一(yī / yì ／yí)方面，随着對腫瘤的(de)認識逐步由組織細胞學向分子(zǐ)學層面發展，伴有特定突變的(de)多個(gè)罕見瘤種，又可能共同組合成一(yī / yì ／yí)組非罕見的(de)、不(bù)限瘤種的(de)“泛腫瘤”。

需要(yào / yāo)明确的(de)是(shì)，患病人(rén)數少并不(bù)代表一(yī / yì ／yí)定适用于(yú) SAT；

還需要(yào / yāo)結合疾病特點、發病機制、藥物作用機制，以(yǐ)及藥物對目标疾病可能産生治療作用的(de)多方面證據進行研判的(de)基礎上(shàng)，綜合決定是(shì)否可接受 SAT 支持藥物上(shàng)市申請。

上(shàng)述列舉的(de)适用情況可能不(bù)能涵蓋所有的(de)情形。需要(yào / yāo)強調的(de)是(shì)，上(shàng)述單臂臨床試驗的(de)适用條件，不(bù)是(shì)關鍵臨床試驗采用單臂研究設計的(de)充分條件，即不(bù)是(shì)滿足了(le／liǎo)上(shàng)述條件就(jiù)一(yī / yì ／yí)定可接受 SAT 作爲(wéi / wèi)支持上(shàng)市的(de)關鍵性臨床試驗。最終是(shì)否可接受以(yǐ) SAT 作爲(wéi / wèi)支持上(shàng)市申請的(de)關鍵研究，需綜合試驗藥物在(zài)目标人(rén)群中潛在(zài)的(de)獲益風險比，以(yǐ)及疾病和(hé / huò)藥物的(de)機制研究與 SAT 結果是(shì)否可以(yǐ)形成證據鏈，使 SAT 的(de)結果足以(yǐ)預測/證實藥物有效性等，共同判定采用 SAT 作爲(wéi / wèi)關鍵研究的(de)合理性。

鼓勵申請人(rén)與監管機構進行溝通交流，基于(yú)所開發的(de)疾病、藥物作用機制、拟開發藥物的(de)前期探索臨床試驗的(de)數據等，共同讨論以(yǐ) SAT 作爲(wéi / wèi)關鍵研究的(de)合理性。

四、對确證性臨床試驗的(de)要(yào / yāo)求

1、支持附條件上(shàng)市申請

現階段，當抗腫瘤藥物采用 SAT 支持上(shàng)市，根據《藥品注冊管理辦法》[7]第六十三條，滿足“治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的(de)疾病的(de)藥品，藥物臨床試驗已有數據證實療效并能預測其臨床價值”的(de)前提時(shí)，該藥物上(shàng)市申請可适用附條件批準程序。

對于(yú)附條件批準的(de)藥品，上(shàng)市許可持有人(rén)應當在(zài)藥品上(shàng)市後采取相應的(de)風險管理措施，并在(zài)規定期限内按照要(yào / yāo)求完成确證性臨床試驗等相關研究。因此，申請人(rén)應及早開展确 證性臨床試驗。當申請人(rén)計劃以(yǐ) SAT 作爲(wéi / wèi)關鍵研究時(shí)，即可以(yǐ)開始對後續的(de)确證性研究進行規劃，鼓勵申請人(rén)及早與監管機構就(jiù)确證性研究計劃、試驗設計進行溝通交流。

原則上(shàng)，申請人(rén)應在(zài)附條件上(shàng)市申請獲批前，啓動确證性臨床試驗。通常确證性臨床試驗包含以(yǐ)下兩種類型：

（1）随機對照試驗

RCT 是(shì)證明藥物療效的(de)“金标準”，因此确證性臨床試驗一(yī / yì ／yí)般情況下應該采用 RCT 設計，通常在(zài)與 SAT 研究相同（同一(yī / yì ／yí)個(gè)治療線）人(rén)群中，或者在(zài) SAT 研究人(rén)群的(de)前一(yī / yì ／yí)個(gè)治療線人(rén)群中開展。需關注的(de)是(shì)，當決定在(zài)同一(yī / yì ／yí)線人(rén)群中開展 RCT作爲(wéi / wèi)确證性研究時(shí)，應盡早啓動，因爲(wéi / wèi)當藥物附條件獲批上(shàng)市後，對所批準的(de)适應症人(rén)群而(ér)言，該藥物已具備可及性，此時(shí)在(zài)同一(yī / yì ／yí)線人(rén)群中開展 RCT 可能存在(zài)困難。

（2）單臂臨床試驗

對于(yú)确實因爲(wéi / wèi)不(bù)具備開展 RCT 的(de)條件，而(ér)采用 SAT 作爲(wéi / wèi)關鍵研究的(de)情況，也(yě)可考慮在(zài)相同人(rén)群中，再開展另一(yī / yì ／yí)項SAT 作爲(wéi / wèi)确證性臨床試驗；或在(zài)同一(yī / yì ／yí) SAT 中繼續擴展。作爲(wéi / wèi)确證性臨床試驗的(de) SAT，其樣本量通常不(bù)能低于(yú)支持附條件上(shàng)市申請的(de) SAT，且通常需要(yào / yāo)提供更長随訪時(shí)間的(de)有效性數據，以(yǐ)表明患者的(de)生存獲益。

2、支持常規批準

在(zài)極少數開展 RCT 存在(zài)難度的(de)情況下（如開發罕見腫瘤适應症），在(zài)藥物的(de)療效可以(yǐ)通過 SAT 得到(dào)确證的(de)情況下，也(yě)可能僅通過一(yī / yì ／yí)項 SAT，支持藥物的(de)常規批準。

在(zài)缺乏對照的(de)情況下，SAT 的(de)結果很難獨立确證藥物的(de)有效性，因此需要(yào / yāo)通過疾病緻病/發病機制、藥物作用機制（可能需要(yào / yāo)在(zài)其他(tā)疾病/瘤種中證實藥物作用機制）、SAT 結果，綜合形成證據鏈，共同确證藥物的(de)療效。

五、其他(tā)關注的(de)問題

1、探索最優給藥策略

對藥物在(zài)目标人(rén)群中獲益風險特征的(de)評價，是(shì)評估藥物能否上(shàng)市的(de)基礎。在(zài)獲益風險評估中，涉及對有效性、安全性的(de)綜合評價，而(ér)兩者又與藥物給藥方案的(de)合理性息息相關。因此，藥物的(de)臨床研發過程，也(yě)是(shì)在(zài)多方因素相互影響的(de)關系中，尋找獲益風險比最大(dà)化的(de)過程。

早期探索研究是(shì)開展關鍵臨床試驗的(de)基礎。在(zài)早期探索不(bù)清晰、不(bù)深入或者擴展隊列研究不(bù)充分的(de)情況下，過早地(dì / de)開展關鍵單臂研究，将加劇 SAT 的(de)不(bù)确定性，增加确證性研究的(de)失敗風險。

以(yǐ)細胞毒性藥物爲(wéi / wèi)代表的(de)傳統化療時(shí)代，通常是(shì)以(yǐ) MTD指導确定藥物推薦劑量。随着靶向治療、免疫治療等新型治療藥物的(de)出(chū)現，抗腫瘤藥物的(de)劑量探索策略發生了(le／liǎo)巨大(dà)變化。以(yǐ)靶向治療爲(wéi / wèi)例，常以(yǐ)靶點占有率作爲(wéi / wèi)重要(yào / yāo)的(de)藥效動力學（ pharmacodynamics ， PD ） 指 标 ， 結 合 藥 代 動 力 學（pharmacokinetics，PK）特征，指導确定最佳給藥策略。在(zài)靶點飽和(hé / huò)後，更高的(de)劑量可能不(bù)會使療效進一(yī / yì ／yí)步提高，但可能帶來(lái)更多的(de)安全性風險；更高劑量帶來(lái)的(de)安全性風險，可能會抵消甚至超過高劑量帶來(lái)的(de)療效獲益增加。

在(zài)開展 SAT 前，鼓勵申請人(rén)對非臨床和(hé / huò)早期臨床研究中的(de) PK、PD 或暴露-效應（exposure-response）等數據進行充分地(dì / de)分析，并建議以(yǐ)此爲(wéi / wèi)基礎，在(zài)已知的(de)安全劑量範圍内，選擇至少 2 個(gè)候選給藥方案，開展一(yī / yì ／yí)定樣本量的(de)對照研究；在(zài)開展關鍵 SAT 前，确定合理的(de)給藥策略。

2、關注緩解質量

SAT 通常采用發生客觀緩解的(de)患者比例（如 ORR）爲(wéi / wèi)主要(yào / yāo)終點；爲(wéi / wèi)保證數據的(de)完整性，原則上(shàng)不(bù)接受單臂臨床試驗期中分析結果提交上(shàng)市申請。SAT 中的(de)緩解率，體現的(de)是(shì)患者接受治療後産生應答的(de)概率；患者接受治療後，是(shì)否會獲得生存期的(de)延長，在(zài)缺乏平行對照的(de) SAT 中，很難直接判斷。因此，在(zài)對緩解率進行評估時(shí)，還需要(yào / yāo)關注緩解的(de)“質量”，即産生應答的(de)患者是(shì)否有望轉化爲(wéi / wèi)生存獲益。

緩解質量可以(yǐ)體現在(zài)如下方面：

（1）緩解深度。

例如，在(zài)以(yǐ) ORR 爲(wéi / wèi)主要(yào / yāo)終點的(de)研究中，關注其中發生完全緩解（complete response，CR）的(de)比例，或者 MRD 陰性患者的(de)比例。通常而(ér)言，緩解深度越深，代表患者殘留的(de)腫瘤負荷越少，生存期延長的(de)可能性越高。

（2）緩解長度。

單臂研究中，須關注 DOR，同時(shí) PFS/PFS 率、OS/OS 率也(yě)是(shì)重要(yào / yāo)的(de)支持數據。

随着藥物研發進展，新機制、新結構的(de)創新性治療藥物不(bù)斷湧現，可能在(zài)研發過程中，出(chū)現一(yī / yì ／yí)些既往未被發現或認識的(de)問題。例如，某些免疫治療藥物，在(zài)治療某種特定腫瘤時(shí)，可能發生超進展現象（hyperprogressive disease，HPD），即免疫治療可能促進了(le／liǎo)腫瘤進展，此時(shí)即便在(zài)用藥早期患者發生緩解，這(zhè)種緩解也(yě)很難爲(wéi / wèi)患者帶來(lái)後續的(de)生存獲益。

3、對安全性的(de)考量

在(zài)計劃以(yǐ) SAT 支持藥物上(shàng)市申請時(shí)，所獲得的(de)單藥安全性數據應該能表征其基本的(de)安全性特征，應能反映常見的(de)不(bù)良反應，并且提示其安全性風險可以(yǐ)被接受和(hé / huò)有效控制。

當在(zài) SAT 中已觀察到(dào)一(yī / yì ／yí)定比例的(de)患者因不(bù)良反應而(ér)進行劑量下調或終止治療時(shí)，需考慮患者是(shì)否會因上(shàng)述治療調整而(ér)導緻疾病過早複發、進展；SAT 所顯示的(de)高緩解率，是(shì)否會因患者的(de)劑量下調和(hé / huò)治療終止，而(ér)無法轉化爲(wéi / wèi)患者的(de)生存獲益。

此外，聯合用藥是(shì)抗腫瘤藥物的(de)研發趨勢。以(yǐ) SAT 支持附條件批準末線治療适應症後，在(zài)前一(yī / yì ／yí)線采用與标準治療聯合的(de)方式開展确證性研究，是(shì)較爲(wéi / wèi)常見的(de)研發策略。當單藥已存在(zài)較爲(wéi / wèi)明顯的(de)安全性風險時(shí)，需要(yào / yāo)考慮患者是(shì)否可耐受聯合用藥，并且對聯合用藥的(de)安全性是(shì)否會影響确證性對照研究的(de)有效性結果進行預判。

4、對聯合用藥的(de)考量

由于(yú)在(zài)無平行對照的(de)情況下，很難通過 SAT 反映聯合治療各個(gè)單藥對療效和(hé / huò)風險的(de)分别影響，因此，原則上(shàng)，聯合治療的(de)關鍵研究不(bù)接受單臂試驗設計[8]。

如果聯合用藥的(de)有效性非常突出(chū)，且申請人(rén)可以(yǐ)提供充分、可靠的(de)析因分析時(shí)，申請人(rén)也(yě)可以(yǐ)與監管機構溝通聯合用藥采用 SAT 支持上(shàng)市的(de)可行性。

5、關注 IRC 的(de)應用

當主要(yào / yāo)研究終點基于(yú)腫瘤測量評估（如 ORR）時(shí)，通常應由獨立評審委員會 (Independent Review Committee，IRC)進行評估，以(yǐ)确定不(bù)存在(zài)評估偏倚。

IRC 可以(yǐ)最大(dà)程度地(dì / de)減少在(zài)影像學評估和(hé / huò)獨立裁決過程中出(chū)現的(de)偏倚。在(zài)開始研究之(zhī)前，可參考 《抗腫瘤藥臨床試驗影像評估程序标準技術指導原則》，制定清晰的(de)章程計劃，概述 IRC 的(de)職能和(hé / huò)流程（獨立評審章程）[9]。

6、關注伴随診斷

在(zài)臨床試驗中，可利用生物标志物篩選富集預後更差、治療難度更大(dà)的(de)人(rén)群。由于(yú)單臂臨床試驗可适用于(yú)具有臨床急需性的(de)難治人(rén)群，因此單臂臨床試驗中，也(yě)可能需要(yào / yāo)采用富集人(rén)群策略，即以(yǐ)特定生物标志物識别預後更差的(de)難治人(rén)群。當需要(yào / yāo)采用特定方法進行患者篩選/診斷時(shí)，建議及早考慮伴随診斷的(de)同步開發。

六、總結

在(zài)抗腫瘤藥物的(de)開發中，有效性往往更受關注，但是(shì)支持藥物最終上(shàng)市的(de)，不(bù)僅僅是(shì)有效性，而(ér)是(shì)對藥物的(de)獲益風險評估。

SAT 設計實施簡單易行，研究周期短、費用低，可以(yǐ)較快地(dì / de)獲得有效性的(de)證據，但是(shì)其研究結果在(zài)反映腫瘤患者生存獲益時(shí)，存在(zài)一(yī / yì ／yí)定的(de)不(bù)确定性；因此對于(yú)以(yǐ) SAT 支持上(shàng)市的(de)抗腫瘤藥物，獲益風險評估中包括對有效性、安全性以(yǐ)及SAT 結果不(bù)确定性的(de)綜合考量。通過 SAT 支持批準藥物上(shàng)市時(shí)，必須要(yào / yāo)确保藥物治療獲益大(dà)于(yú) SAT 自身不(bù)确定性所帶來(lái)的(de)風險。

在(zài)藥物研發過程中，申請人(rén)應嚴格把握 SAT 的(de)适用條件，并且科學地(dì / de)開展、實施 SAT；而(ér)上(shàng)市後，應該按照要(yào / yāo)求及早開展确證性研究，以(yǐ)确保患者獲益。