2022年4月4日，Signal Transduction and Targeted Therapy雜志刊發了(le／liǎo)華西第二醫院賈大(dà)研究員關于(yú)靶向蛋白降解藥物的(de)文章，總結了(le／liǎo)靶向蛋白降解藥物的(de)原理、開發策略及應用場景。本文主要(yào / yāo)結合賈大(dà)研究員的(de)綜述文章及相關公開資料對靶向蛋白降解技術進行梳理和(hé / huò)總結。
靶向蛋白質降解(TPD)目前主要(yào / yāo)通過泛素蛋白酶體和(hé / huò)溶酶體降解目标蛋白，根據具體作用原理又可細分爲(wéi / wèi)近10個(gè)不(bù)同技術路線，其中發展最快的(de)是(shì)分子(zǐ)膠和(hé / huò)PROTAC技術，BMS的(de)分子(zǐ)膠來(lái)那度胺年銷售額已達128.91億美元，Arvinas的(de)PROTAC分子(zǐ)ARV-471今年将啓動III期臨床，基于(yú)溶酶體的(de)靶向降解發展時(shí)間較短，目前仍處于(yú)臨床前階段。在(zài)常規靶點開發殆盡、新靶點發現難度高的(de)藥物開發現狀下，TPD技術爲(wéi / wèi)藥物開發提供了(le／liǎo)新路徑，大(dà)大(dà)拓寬了(le／liǎo)可靶向的(de)蛋白範圍，将是(shì)未來(lái)最具發展潛力的(de)技術之(zhī)一(yī / yì ／yí)。
TPD細分技術梳理
在(zài)真核細胞中，受損的(de)蛋白質或細胞器主要(yào / yāo)通過兩條相互獨立，但又相互關聯的(de)途徑進行清除，即蛋白酶體途徑和(hé / huò)溶酶體途徑。一(yī / yì ／yí)般來(lái)說(shuō)，蛋白酶體通過泛素-蛋白酶體系統降解短壽命蛋白和(hé / huò)可溶性錯誤折疊的(de)蛋白，而(ér)溶酶體則通過内吞、吞噬或自噬途徑降解長壽命蛋白、不(bù)溶性蛋白聚集體，以(yǐ)及其他(tā)大(dà)分子(zǐ)化合物和(hé / huò)細菌、細胞器等。
泛素-蛋白酶體降解系統[1]
泛素-蛋白酶體系統(Ubiquitin-proteasome System, UPS)是(shì)人(rén)體細胞内重要(yào / yāo)的(de)蛋白降解途徑之(zhī)一(yī / yì ／yí)，在(zài)DNA修複、信号傳導、轉錄翻譯、免疫應答等多種細胞活動中起重要(yào / yāo)作用。該系統主要(yào / yāo)元件包括泛素(Ub)、泛素活化酶E1、泛素結合酶E2以(yǐ)及泛素連接酶E3、去泛素化酶(DUB)以(yǐ)及26S蛋白酶體。在(zài)泛素酶E1、E2、E3的(de)級聯催化下，泛素分子(zǐ)可以(yǐ)共價結合到(dào)底物蛋白的(de)賴氨酸殘基上(shàng)，使該底物蛋白帶上(shàng)一(yī / yì ／yí)個(gè)或多個(gè)泛素标記。泛素化标記後的(de)蛋白能夠被26S蛋白酶體識别并降解，或者是(shì)被去泛素化酶解除泛素标記。
溶酶體降解系統[11]
溶酶體是(shì)一(yī / yì ／yí)種酸性細胞器，通過内吞、吞噬和(hé / huò)自噬作用從質膜或細胞質中接收物質，并将其降解和(hé / huò)循環利用，也(yě)可消化細胞自身的(de)局部細胞質或細胞器，通過溶酶體調節細胞内物質水平對于(yú)維持正常的(de)代謝活動具有重要(yào / yāo)意義。溶酶體主要(yào / yāo)通過三種途徑進行蛋白降解：①細胞表面蛋白經過内吞作用到(dào)達内體(endosome)，之(zhī)後再被溶酶體降解，或運輸到(dào)質膜或其他(tā)細胞器進行回收；②細胞吞噬入侵的(de)病原體、死細胞等胞外大(dà)顆粒，形成吞噬泡(phagophore)運送到(dào)溶酶體中被降解；③錯誤折疊或聚集的(de)蛋白質、受損的(de)細胞器和(hé / huò)細胞内病原體形成自噬小體(autophagosome)後運送到(dào)溶酶體被降解。大(dà)多數疾病都與蛋白的(de)表達異常有關，通過蛋白酶體和(hé / huò)溶酶體途徑的(de)靶向蛋白質降解(Targeted Protein Degradation, TPD)代表了(le／liǎo)一(yī / yì ／yí)類針對多種疾病的(de)極具潛力的(de)新幹預方法，近十年來(lái)得到(dào)了(le／liǎo)迅猛發展。TPD的(de)概念最早于(yú)1999年首次提出(chū)，哈佛大(dà)學的(de)Craig Crews則在(zài)2001年提出(chū)了(le／liǎo)更爲(wéi / wèi)具體的(de)PROTAC概念，合成了(le／liǎo)第一(yī / yì ／yí)個(gè)靶向蛋白降解的(de)嵌合分子(zǐ)，可誘導蛋氨酸氨基肽酶(MetAP2)的(de)泛素化和(hé / huò)降解，并于(yú)2013年創立了(le／liǎo)PAOTAC領域的(de)第一(yī / yì ／yí)家上(shàng)市公司Arvinas。此後，TPD領域又發展出(chū)了(le／liǎo)分子(zǐ)膠、降解标簽(dTAGs)、溶酶體靶向嵌合體(LYTAC)、自噬小體綁定化合物(ATTEC)等技術，大(dà)大(dà)拓展了(le／liǎo)可降解的(de)底物範圍。
TPD技術發展史[3]
在(zài)經典泛素化途徑中，泛素在(zài)E1、E2、E3酶的(de)級聯催化下結合到(dào)底物蛋白上(shàng)。其中E3連接酶在(zài)底物蛋白的(de)特異性識别以(yǐ)及泛素化系統活性的(de)調控中起着最重要(yào / yāo)的(de)作用，并且其家族數量大(dà)大(dà)超過E1和(hé / huò)E2，人(rén)基因組編碼了(le／liǎo)超過600種E3連接酶，目前基于(yú)泛素蛋白酶體系統的(de)TPD策略均通過靶向E3連接酶發揮作用。
a)PROTAC b)分子(zǐ)膠[2]
蛋白降解靶向嵌合體(Proteolysis Targeting Chimeras, PROTAC)由能招募E3連接酶的(de)配體、能與目标蛋白(Protein of Interest, POI)結合的(de)配體以(yǐ)及連接前述兩個(gè)配體的(de)linker組成。PROTAC能夠招募E3連接酶與目标蛋白，使目标蛋白泛素化之(zhī)後被蛋白酶體識别并降解，目前已有包括激酶、核受體、表觀遺相關靶點在(zài)内的(de)超過100種靶蛋白被成功降解。PROTAC是(shì)開發進度最快的(de)TPD技術，最高進度已到(dào)臨床二期，目有超過20個(gè)PAOTAC進入臨床，探索用于(yú)前列腺癌、B細胞淋巴瘤、乳腺癌等疾病的(de)治療。與傳統的(de)小分子(zǐ)抑制劑相比，PROTAC具有多種優勢：①極大(dà)地(dì / de)擴展了(le／liǎo)可成藥蛋白靶點的(de)範圍。目前已鑒定出(chū)超過4000種疾病相關蛋白但隻有約10%被成功開發，許多蛋白由于(yú)結構複雜、沒有活性位點等原因無法被傳統抑制劑靶向，而(ér)PROTAC隻要(yào / yāo)能結合目标蛋白就(jiù)可以(yǐ)誘導降解，可大(dà)大(dà)拓展可成藥靶點的(de)範圍。②傳統小分子(zǐ)抑制劑隻能阻斷靶蛋白的(de)部分功能，而(ér)PROTACs降解靶蛋白後可消除其所有功能。③傳統的(de)激酶抑制劑容易因靶蛋白突變或過度上(shàng)調而(ér)耐藥，但PROTAC可通過降解靶蛋白來(lái)最大(dà)限度減少潛在(zài)的(de)耐藥性。④PROTAC理論上(shàng)是(shì)可以(yǐ)循環使用的(de)，因此催化劑量即可發揮作用，可提高藥物的(de)安全性。相比PROTAC，分子(zǐ)膠(Molecular Glue)化學結構簡單得多，其主要(yào / yāo)誘導E3連接酶和(hé / huò)目标蛋白之(zhī)間的(de)蛋白蛋白相互作用，形成三元複合物，從而(ér)使目标蛋白泛素化并被蛋白酶體降解，而(ér)PROTAC則是(shì)誘導E3連接酶和(hé / huò)目标蛋白接近，少數情況下會誘導形成蛋白蛋白相互作用。分子(zǐ)膠分子(zǐ)量小很多，空間幹擾少，成藥性更好，但分子(zǐ)膠無法像PROTAC那樣通過對各組分的(de)大(dà)規模篩選來(lái)獲得，它的(de)設計比PROTAC難的(de)多。已有分子(zǐ)膠的(de)藥物上(shàng)市，如用于(yú)骨髓瘤治療的(de)來(lái)那度胺和(hé / huò)泊馬度胺，二者在(zài)2021年的(de)銷售額合計超過150億美元。雙機制降解劑(Double-mechanism degrader)則是(shì)單一(yī / yì ／yí)分子(zǐ)可分别扮演PROTAC和(hé / huò)分子(zǐ)膠的(de)角色，誘導兩種目标蛋白的(de)降解，有提升治療效果的(de)潛力。清華大(dà)學藥學院的(de)饒燏教授團隊開發了(le／liǎo)一(yī / yì ／yí)種代号GBD-9的(de)小分子(zǐ)，其可以(yǐ)作爲(wéi / wèi)PROTAC促進BTK降解，也(yě)可以(yǐ)作爲(wéi / wèi)分子(zǐ)膠促進翻譯終止因子(zǐ)GSPT1的(de)降解。在(zài)多種癌細胞系中顯示出(chū)比小分子(zǐ)BTK抑制劑依魯替尼更強的(de)抗腫瘤作用，有可能克服BTK抑制劑無法治療的(de)彌漫性大(dà)B細胞淋巴瘤以(yǐ)及急性髓細胞白血病。溶酶體通過内吞、吞噬和(hé / huò)自噬作用介導蛋白和(hé / huò)細胞器的(de)降解。随着對内體-溶酶體和(hé / huò)自噬體-溶酶體降解途徑的(de)深入研究，近年來(lái)不(bù)斷有通過溶酶體途徑的(de)TPD技術被開發出(chū)來(lái)，如LYTAC、AbTAC、ATTEC、AUTAC、AUTOTAC等。相比基于(yú)泛素-蛋白酶體的(de)TPD，基于(yú)溶酶體的(de)TPD不(bù)僅可以(yǐ)降解胞内蛋白，還可以(yǐ)降解蛋白聚集體、損傷的(de)細胞器以(yǐ)及細胞外蛋白，在(zài)應用場景上(shàng)有更廣泛的(de)潛力。
LYTAC和(hé / huò)雙特異性核酸适體嵌合體[2]
溶酶體靶向嵌合體(Lysosome-targeting chimaeras, LYTAC)通過内體-溶酶體途徑誘導細胞外和(hé / huò)膜蛋白的(de)降解，由于(yú)細胞外蛋白和(hé / huò)膜蛋白占編碼蛋白的(de)40%，并且是(shì)神經退行性疾病、自身免疫性疾病和(hé / huò)癌症的(de)關鍵因素，因此LYTAC可彌補PROTAC在(zài)目标蛋白和(hé / huò)适應症上(shàng)的(de)不(bù)足。LYTAC主要(yào / yāo)由兩個(gè)部分組成，一(yī / yì ／yí)個(gè)是(shì)靶向細胞表面的(de)溶酶體靶向受體(LTR)的(de)寡聚糖結構(如6-磷酸甘露糖M6P及N-乙酰半乳糖胺GalNAc)，另一(yī / yì ／yí)個(gè)是(shì)靶向目标蛋白的(de)抗體、多肽或小分子(zǐ)。靶向目标蛋白的(de)配體可與目标蛋白結合，與此同時(shí)寡糖結合細胞表面的(de)LTR(如甘露糖-6-磷酸受體CI-M6PR和(hé / huò)去唾液酸糖蛋白受體ASGPR)，三者形成LTR-LYTAC-目标蛋白三元複合物；複合物經内吞作用進入胞内，然後運送到(dào)早期内體中；随着内體酸化，三元複合物中的(de)LTR解離并回到(dào)細胞膜或高爾基體，LYTAC與靶蛋白的(de)複合物被繼續轉運至溶酶體中降解。第一(yī / yì ／yí)個(gè)報道(dào)的(de)LYTAC分子(zǐ)由斯坦福大(dà)學的(de)Carolyn RBertozzi教授開發，其将多聚甘露糖6-磷酸共價結合到(dào)西妥昔單抗，可特異性降解多種細胞系中的(de)EGFR。LYTAC技術的(de)優勢在(zài)于(yú)除可降解胞内蛋白外還可降解胞外蛋白和(hé / huò)膜蛋白，應用前景廣闊，但目前還需解決分子(zǐ)中的(de)抗體或寡糖存在(zài)較強免疫原性、寡糖與抗體偶聯時(shí)劑量比與連接位點不(bù)确定、體内清除率較高等難題。雙特異性核酸适體嵌合體(Bispecific aptamer chimera)和(hé / huò)LYTAC類似，也(yě)通過内體-溶酶體途徑介導目标蛋白降解。但其化學本質與LYTAC不(bù)同，其由兩個(gè)分别靶向目标蛋白和(hé / huò)LTR的(de)核酸适體偶聯得到(dào)，也(yě)是(shì)通過與LTR及目标蛋白形成三元複合物内吞來(lái)降解目标蛋白。上(shàng)海交通大(dà)學的(de)韓達報道(dào)了(le／liǎo)第一(yī / yì ／yí)個(gè)雙特異性核酸适體嵌合體，實現了(le／liǎo)對間質表皮轉化因子(zǐ)c-Met和(hé / huò)酪氨酸蛋白激酶7的(de)快速降解，在(zài)抗腫瘤方面有較好的(de)開發潛力。相較于(yú)LYTAC，雙特異性核酸适體嵌合體有制備更爲(wéi / wèi)簡單、連接方式确定、穩定性更好的(de)優點。
AbTAC[2]
基于(yú)抗體的(de)PROTAC(Antibody-based PROTAC, AbTAC)也(yě)通過内體-溶酶體途徑誘導胞外蛋白和(hé / huò)膜蛋白的(de)降解。AbTAC雖然冠PROTAC之(zhī)名，但與LYTAC的(de)關系更爲(wéi / wèi)密切。AbTAC本質上(shàng)是(shì)一(yī / yì ／yí)個(gè)重組的(de)雙特異性抗體，一(yī / yì ／yí)個(gè)臂靶向細胞表面的(de)目标蛋白，一(yī / yì ／yí)個(gè)臂靶向跨膜的(de)E3連接酶，例如RNF43(RNF43是(shì)一(yī / yì ／yí)個(gè)單次跨膜的(de)E3連接酶，包含膜外結構域，跨膜結構域和(hé / huò)RING細胞内結構域)，從而(ér)引起三元複合物的(de)内吞和(hé / huò)溶酶體降解。第一(yī / yì ／yí)個(gè)AbTAC由加州大(dà)學舊金山分校的(de)James A. Wells教授開發，通過重組雙特異性抗體成功将腫瘤細胞表面的(de)PD-L1分子(zǐ)成功引導到(dào)溶酶體降解。相對LYTAC，AbTAC能降低嵌合體分子(zǐ)的(de)免疫原性，但其是(shì)否可以(yǐ)回收再利用等具體機制還有待研究。
GlueTAC[2]
基于(yú)共價抗體的(de)PROTAC(Covalent Nanobody-BasedPROTAC, GlueTAC)由經非天然氨基酸修飾可共價結合目标蛋白的(de)納米抗體、穿膜肽和(hé / huò)溶酶體分選序列三部分組成，GlueTAC共價結合目标蛋白後在(zài)穿膜肽和(hé / huò)溶酶體分選序列的(de)作用下，通過網格蛋白介導的(de)内吞将目标蛋白運送到(dào)溶酶體并降解。第一(yī / yì ／yí)個(gè)GlueTAC由北京大(dà)學的(de)陳鵬教授報導，可成功降解腫瘤細胞表面的(de)PD-L1，在(zài)小鼠身上(shàng)表現出(chū)比阿替麗珠單抗更強的(de)抗腫瘤效果。GlueTAC分子(zǐ)雖然表現出(chū)較強的(de)降解能力，但納米抗體中引入了(le／liǎo)非天然氨基酸并與目标蛋白形成共價鍵，還需要(yào / yāo)仔細評估這(zhè)一(yī / yì ／yí)改造對靶細胞和(hé / huò)非靶細胞的(de)毒性。此外，納米抗體沒有Fc片段，不(bù)能與FcRn結合并循環利用，其體内半衰期也(yě)有待确定。
AUTAC[2]
自噬靶向嵌合體(autophagy-targeting chimera, AUTAC)由降解标簽、linker以(yǐ)及目标蛋白的(de)配體三部分組成，其通過降解标簽模拟S-鳥苷酸化修飾，誘導目标蛋白的(de)多聚泛素化，進而(ér)招募自噬體實現溶酶體途徑降解。東北大(dà)學的(de)Arimoto在(zài)2019年首次提出(chū)AUTAC的(de)概念，他(tā)們将鳥苷酸衍生物(FBnG)與目标蛋白配體連接，通過自噬-溶酶體途徑有效實現了(le／liǎo)對甲硫氨酸氨基肽酶2(MetAP2)、BET家族蛋白等多種疾病蛋白的(de)降解，并且還成功實現了(le／liǎo)碎片化線粒體的(de)降解，在(zài)線粒體功能障礙等相關的(de)疾病上(shàng)有巨大(dà)的(de)應用潛力。相比PROTAC，AUTAC的(de)降解速度略慢，一(yī / yì ／yí)般PROTAC降解耗時(shí)約1h，而(ér)AUTAC降解需數小時(shí)，這(zhè)也(yě)是(shì)AUTAC在(zài)未來(lái)發展中可以(yǐ)提升的(de)地(dì / de)方。
ATTEC和(hé / huò)AUTOTAC [2]
自噬體束縛化合物(autophagosome-tethering compound, ATTEC)可同時(shí)結合目标蛋白與LC3蛋白(自噬小體形成融合過程的(de)關鍵蛋白)，啓動目标蛋白的(de)自噬過程并被溶酶體降解。目前報道(dào)的(de)ATTEC均爲(wéi / wèi)高通量篩選得到(dào)的(de)小分子(zǐ)化合物，結構也(yě)較爲(wéi / wèi)簡單。複旦大(dà)學的(de)魯伯埙教授報道(dào)了(le／liǎo)可通過自噬途徑降解突變亨廷頓蛋白及細胞内脂滴的(de)小分子(zǐ)ATTEC，并已在(zài)動物模型上(shàng)驗證了(le／liǎo)降解能力。相比PROTAC，ATTEC出(chū)現耐藥的(de)概率進一(yī / yì ／yí)步降低，且成藥性大(dà)大(dà)提高，但目前開發篩選成本較高，還無法對其進行合理設計，此外ATTEC對細胞整體的(de)自噬活性有何影響也(yě)許進一(yī / yì ／yí)步探究，目前還未有化合物進入臨床。自噬靶向嵌合體(autophagy-targeting chimera, AUTOTAC)分子(zǐ)由三部分組成：目标蛋白的(de)配體、linker、可啓動自噬的(de)p62蛋白的(de)配體。AUTOTAC同時(shí)結合目标蛋白和(hé / huò)p62的(de)ZZ結構域，并促進p62的(de)寡聚化和(hé / huò)活化，使目标蛋白通過自噬-溶酶體途徑降解。AUTOTAC不(bù)僅可以(yǐ)介導雄激素受體等單體蛋白的(de)靶向降解，還能介導與阿爾茲海默相關的(de)聚集性Tau蛋白的(de)降解，這(zhè)一(yī / yì ／yí)點便是(shì)AUTOTAC相比PROTAC的(de)優勢所在(zài)，爲(wéi / wèi)蛋白降解領域提供了(le／liǎo)一(yī / yì ／yí)個(gè)針對聚集性蛋白的(de)新策略。
基于(yú)CMA的(de)降解劑[2]
基于(yú)CMA(Chaperone-MediatedAutophagy)的(de)降解劑(CMA-baseddegrader)由CMA靶向序列、細胞穿透肽和(hé / huò)目标蛋白配體序列三個(gè)部分組成，其化學本質爲(wéi / wèi)多肽，目标蛋白配體序列可以(yǐ)識别并結合胞内蛋白，CMA靶向序列則可結合熱休克蛋白70并啓動分子(zǐ)伴侶介導的(de)自噬過程，将目标蛋白運送到(dào)溶酶體降解。目前，這(zhè)種技術已被證明可以(yǐ)降低突變亨廷頓蛋白、死亡相關蛋白激酶1以(yǐ)及α-突觸核蛋白的(de)水平，但多肽穩定性、遞送效率等問題還有待進一(yī / yì ／yí)步解決。近幾年來(lái)，TPD藥物開發領域發展迅猛，2019年，由Arvinas開發用于(yú)治療前列腺癌的(de)ARV-110成爲(wéi / wèi)第一(yī / yì ／yí)個(gè)進入臨床的(de)PROTAC，其後3年間又有超過10個(gè)PROTAC及分子(zǐ)膠也(yě)開始人(rén)體試驗，絕大(dà)部分的(de)适應症集中在(zài)腫瘤領域，2021年12月，Arvinas披露了(le／liǎo)ARV-471治療晚期乳腺癌的(de)I期臨床數據，在(zài)700mg劑量下仍未達到(dào)最大(dà)耐受劑量且未觀察到(dào)劑量限制性毒性，證明了(le／liǎo)ARV-471良好的(de)安全性，該分子(zǐ)将在(zài)今年進入III期臨床。
臨床階段的(de)TPD技術[12]
除了(le／liǎo)應用于(yú)腫瘤領域，TPD藥物在(zài)治療神經退行性疾病、炎症性疾病及病毒感染方面也(yě)有着巨大(dà)潛力。Kymera公司目前正在(zài)開展PROTAC用于(yú)治療類風濕性關節炎、過敏性皮炎的(de)I期臨床，Accutar用于(yú)自免疾病的(de)PROTAC也(yě)已進入IND申報階段。此外，目前仍處于(yú)臨床前階段的(de)溶酶體靶向降解技術，如ATTEC、LYTAC、AUTAC等也(yě)已在(zài)動物模型上(shàng)實現了(le／liǎo)對阿爾茲海默、亨廷頓舞蹈症、丙型肝炎等疾病相關蛋白的(de)成功降解，假以(yǐ)時(shí)日，他(tā)們的(de)治療潛力也(yě)終将兌現，當然，在(zài)此之(zhī)前，TPD藥物仍有一(yī / yì ／yí)些挑戰等待克服。PROTAC藥物分子(zǐ)量普遍較大(dà)，超過700 Da，生物膜透過性不(bù)佳，可能導緻藥物生物利用度低而(ér)不(bù)能發揮藥效；分子(zǐ)膠在(zài)成藥性方面優勢明顯，但尚無法合理設計，僅能通過大(dà)規模篩選得到(dào)，與此同時(shí)E3泛素連接酶的(de)豐富性也(yě)有待提高，目前隻有VHL、CRBN、IAP和(hé / huò)MDM2等少數E3連接酶被用于(yú)目标蛋白降解，這(zhè)顯然覆蓋不(bù)到(dào)所有疾病相關蛋白。而(ér)對于(yú)基于(yú)溶酶體的(de)TPD技術來(lái)說(shuō)，雖然有着比PROTAC等基于(yú)泛素TPD更廣闊的(de)應用場景，但目前的(de)發展剛剛起步，尚未有進入臨床的(de)化學實體，更多的(de)作用機制和(hé / huò)對細胞、組織的(de)整體影響有待闡明，例如，占用溶酶體進行蛋白降解是(shì)否會影響細胞的(de)新陳代謝。此外，多肽、抗體小分子(zǐ)偶聯物等化學實體也(yě)同樣存在(zài)着膜滲透性的(de)限制，需要(yào / yāo)通過一(yī / yì ／yí)定的(de)遞送技術來(lái)提高其降解效果。雖然存在(zài)着這(zhè)樣那樣的(de)限制和(hé / huò)挑戰，但TPD技術可降解的(de)目标蛋白庫十分豐富，其仍然是(shì)未來(lái)藥物開發最具潛力的(de)領域之(zhī)一(yī / yì ／yí)，将爲(wéi / wèi)解決未滿足臨床需求帶來(lái)巨大(dà)希望。 主要(yào / yāo)參考文獻
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