2022年7月6日， 國(guó)家藥品監督管理局藥品審評中心發布了(le／liǎo) 關于(yú)公開征求《抗體偶聯藥物非臨床研究技術指導原則（征求意見稿）》意見的(de)通知

抗體偶聯藥物非臨床研究技術指導原則

（征求意見稿）

目 錄

一(yī / yì ／yí)、前言

二、基本原則

三、非臨床研究

（一(yī / yì ／yí)）藥理學

（二）安全藥理學

（三）藥代動力學

（四）毒理學

1、一(yī / yì ／yí)般毒理學

2、遺傳毒性

3、生殖毒性

4、緻癌性

5、免疫原性/免疫毒性

6、光安全性

7、組織交叉反應

8、制劑安全性

9、毒代動力學

三、支持臨床試驗和(hé / huò)上(shàng)市的(de)非臨床考慮

1、人(rén)體首次用藥的(de)起始劑量

2、支持臨床試驗和(hé / huò)上(shàng)市的(de)非臨床研究

四、參考文獻

一(yī / yì ／yí)、前言

本指導原則适用的(de)抗體偶聯藥物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）是(shì)指通過連接子(zǐ)将小分子(zǐ)化合物偶聯至靶向性抗體或抗體片段上(shàng)的(de)一(yī / yì ／yí)類生物技術藥物，旨在(zài)增強藥物靶向性和(hé / huò)穩定性、減少臨床毒副反應、提高治療指數，臨床上(shàng)主要(yào / yāo)應用于(yú)抗腫瘤或者其他(tā)疾病的(de)靶向治療。ADC結構組成包括抗體或抗體片段、連接子(zǐ)和(hé / huò)小分子(zǐ)化合物。其中，抗體通常選用可内吞的(de)抗體，主要(yào / yāo)作用是(shì)靶向性介導抗體依賴性細胞吞噬；連接子(zǐ)具有一(yī / yì ／yí)定的(de)循環穩定性，可以(yǐ)支持藥物在(zài)到(dào)達靶器官前不(bù)被降解或者少量降解，進入細胞後能夠快速釋放活性小分子(zǐ)化合物；小分子(zǐ)化合物能夠對靶細胞産生藥效作用。因此，ADC是(shì)生物大(dà)分子(zǐ)和(hé / huò)化學小分子(zǐ)的(de)結合體，具有獨特的(de)作用機制和(hé / huò)代謝動力學特征。

上(shàng)述概念範疇以(yǐ)外的(de)抗體偶聯藥物，如抗體偶聯放射性藥物，多肽偶聯藥物也(yě)可參考本指導原則。

本指導原則的(de)起草基于(yú)當前的(de)科學認知，随着科學研究的(de)進展，相關内容将不(bù)斷完善和(hé / huò)适時(shí)更新。

二、基本原則

本指導原則的(de)目的(de)是(shì)爲(wéi / wèi)合理開展ADC非臨床研究提供幫助和(hé / huò)指導，以(yǐ)獲取科學規範的(de)試驗數據支持開展後續臨床試驗和(hé / huò)批準上(shàng)市。本指導原則描述了(le／liǎo)其他(tā)相關指導原則未涵蓋的(de)特殊情況。

ADC是(shì)生物大(dà)分子(zǐ)與化學小分子(zǐ)的(de)結合體，結構組成和(hé / huò)作用特征複雜，其非臨床研究應遵循創新藥物研發的(de)一(yī / yì ／yí)般原則，同時(shí)綜合考慮藥物中抗體、連接子(zǐ)和(hé / huò)小分子(zǐ)化合物的(de)特征、适應症、給藥途徑和(hé / huò)給藥方案等多種因素采用具體問題具體分析的(de)評價策略。

ADC确證性非臨床研究所用受試物應能充分代表臨床試驗拟用樣品；非臨床安全性研究應遵循《藥物非臨床研究質量管理規範》。

三、非臨床研究

（一(yī / yì ／yí)）藥理學

通常在(zài)臨床試驗開始之(zhī)前，應完成藥物作用機制、臨床試驗方案或适應症相關藥理作用的(de)初步研究。旨在(zài)指導臨床用藥方案和(hé / huò)劑量遞增計劃，有助于(yú)選擇起始劑量和(hé / huò)合适的(de)生物标志物，或者爲(wéi / wèi)臨床聯合用藥提供合理性依據。必要(yào / yāo)時(shí)應進行次要(yào / yāo)藥效學研究，藥物的(de)次要(yào / yāo)藥效學特征有助于(yú)藥物毒性風險的(de)評價。

對于(yú)ADC，在(zài)早期研發中，應對ADC的(de)體外和(hé / huò)體内藥理/藥效作用進行研究。通常，除了(le／liǎo)ADC整體的(de)藥理/藥效作用外，還需要(yào / yāo)對其各個(gè)組成部分的(de)藥理作用進行研究。主要(yào / yāo)包括靶抗原結合活性，可能的(de)靶抗原相關藥理作用，以(yǐ)及Fc效應，如抗體依賴性細胞介導細胞毒性（ADCC）、補體依賴性細胞毒性（CDC）等研究；同時(shí)，還需對遊離小分子(zǐ)化合物或主要(yào / yāo)的(de)藥理活性代謝物進行作用機制研究。應關注ADC與裸抗體、遊離小分子(zǐ)化合物或藥理活性代謝物之(zhī)間的(de)藥理作用差異，以(yǐ)及抗原表達水平對藥理作用的(de)影響。在(zài)早期研究中應獲得内化、裂解以(yǐ)及裂解後主要(yào / yāo)的(de)遊離小分子(zǐ)化合物或藥理活性代謝物（參見注釋, 下文統稱爲(wéi / wèi)遊離小分子(zǐ)化合物）等信息，爲(wéi / wèi)藥代動力學/毒代動力學等研究的(de)檢測或評價目标提供數據支持。對于(yú)某些ADC，盡管荷載的(de)小分子(zǐ)化合物爲(wéi / wèi)已上(shàng)市藥物，仍需要(yào / yāo)關注由于(yú)裂解、切割方式的(de)不(bù)同生成新的(de)遊離小分子(zǐ)化合物的(de)情況，在(zài)這(zhè)種情況下需按照新化合物所遵循的(de)原則開展相關非臨床研究。

（二）安全藥理學

在(zài)開始臨床試驗之(zhī)前，通常應獲得ADC對重要(yào / yāo)系統功能（包括心血管系統、呼吸系統和(hé / huò)中樞神經系統等）影響的(de)信息。安全藥理學試驗可以(yǐ)單獨進行，也(yě)可以(yǐ)結合在(zài)一(yī / yì ／yí)般毒理學試驗中開展。當遊離小分子(zǐ)化合物是(shì)新化合物時(shí)，需要(yào / yāo)單獨對小分子(zǐ)化合物開展hERG試驗評價藥物對QT間期延長的(de)潛在(zài)作用。必要(yào / yāo)時(shí)需開展ADC和(hé / huò)/或小分子(zǐ)化合物的(de)追加和(hé / huò)/或補充的(de)安全藥理學試驗。

（三）藥代動力學

ADC的(de)偶聯結構特性，導緻其體内過程多樣，因此，生物分析方法具有一(yī / yì ／yí)定的(de)複雜性。在(zài)進行藥代樣品生物分析前，需要(yào / yāo)根據ADC的(de)組成、理化特性、體内代謝情況、以(yǐ)及對檢測靈敏度和(hé / huò)線性範圍的(de)要(yào / yāo)求等因素，選擇和(hé / huò)建立合适的(de)檢測方法，并完成相應的(de)分析方法學驗證。

ADC的(de)藥代動力學研究内容主要(yào / yāo)包括：體外穩定性，血藥濃度-時(shí)間曲線，吸收、分布、代謝、排洩（ADME），血漿蛋白結合，對藥物代謝酶活性及轉運體的(de)影響。

臨床試驗開展前，需在(zài)人(rén)和(hé / huò)動物（藥理試驗和(hé / huò)/或毒理試驗動物）的(de)血漿等介質中考察ADC的(de)體外穩定性。

通常，在(zài)藥代研究中主要(yào / yāo)檢測偶聯抗體、總抗體（偶聯抗體和(hé / huò)裸抗體）和(hé / huò)遊離小分子(zǐ)化合物。若ADC的(de)小分子(zǐ)化合物或者體内裂解後的(de)遊離小分子(zǐ)化合物是(shì)新化合物，需要(yào / yāo)對其血漿蛋白結合、組織分布、代謝、排洩/物質平衡、藥物代謝酶及轉運體影響進行研究。對于(yú)全新連接子(zǐ)，在(zài)研發中應關注其在(zài)體内的(de)代謝情況。由于(yú)小分子(zǐ)化合物的(de)體循環暴露可能很低，因此對試驗的(de)靈敏度是(shì)一(yī / yì ／yí)個(gè)挑戰，通常采用放射性标記的(de)方法來(lái)追蹤小分子(zǐ)化合物在(zài)體内的(de)ADME。一(yī / yì ／yí)般情況下，ADC的(de)組織分布不(bù)是(shì)必需的(de)，但對于(yú)拟靶向特定組織病竈的(de)ADC （如靶向腦部的(de)ADC），需要(yào / yāo)進行組織分布研究。通常，可以(yǐ)放射标記小分子(zǐ)化合物對其組織分布特征進行評價，也(yě)可以(yǐ)分别放射标記抗體和(hé / huò)小分子(zǐ)化合物獲得更爲(wéi / wèi)全面的(de)組織分布特征。

（四）毒理學

1、一(yī / yì ／yí)般毒理學

ADC中的(de)抗體與靶抗原特異性識别、結合、内化進入靶細胞，在(zài)靶細胞中裂解釋放小分子(zǐ)化合物，将其靶向遞送至靶細胞，并發揮治療作用。ADC雖然通過靶向性釋放小分子(zǐ)化合物實現了(le／liǎo)靶組織藥物富集，提高了(le／liǎo)治療窗，但ADC的(de)主要(yào / yāo)毒性反應特征仍然與所連接的(de)小分子(zǐ)化合物毒性特征相似。大(dà)部分ADC的(de)毒性反應程度比小分子(zǐ)化合物直接給藥減弱，但有些ADC可能會增加或加重抗體靶結合組織毒性反應。ADC雖然增加了(le／liǎo)小分子(zǐ)化合物的(de)靶向釋放，但是(shì)仍然有一(yī / yì ／yí)部分小分子(zǐ)化合物提前釋放，有些遊離小分子(zǐ)化合物也(yě)可從靶細胞中快速擴散或轉運至周圍組織、體循環中，或者靶細胞的(de)凋亡、損傷可能導緻遊離小分子(zǐ)化合物進入體循環。ADC中的(de)抗體部分，還可能與其他(tā)非靶組織器官細胞表面受體或者抗原表位結合，例如，由Fc受體介導的(de)細胞吞噬作用，藥物經過分解代謝以(yǐ)後會對相應組織細胞産生毒性作用。因此，ADC的(de)毒性作用與抗體、小分子(zǐ)化合物、以(yǐ)及連接子(zǐ)的(de)特性密切相關，随着抗體、小分子(zǐ)化合物、連接子(zǐ)的(de)變換，其毒性反應特征也(yě)會産生變化。非臨床安全性研究中，應關注藥物組成結構、藥代特征對毒性作用的(de)影響，綜合分析試驗結果。

ADC安全性研究相關種屬的(de)選擇一(yī / yì ／yí)般遵循抗體藥物相關種屬選擇的(de)基本原則。ADC不(bù)同于(yú)一(yī / yì ／yí)般抗體藥物，其毒性反應主要(yào / yāo)來(lái)自于(yú)遊離小分子(zǐ)化合物，應關注在(zài)所選動物種屬中小分子(zǐ)化合物的(de)毒性風險是(shì)否充分暴露。如果遊離小分子(zǐ)化合物爲(wéi / wèi)新化合物或者毒性特征不(bù)明确，則至少需要(yào / yāo)在(zài)一(yī / yì ／yí)個(gè)相關動物種屬中對其毒性進行單獨考察，可以(yǐ)單獨開展試驗，也(yě)可以(yǐ)在(zài)ADC的(de)毒性研究中設置單獨給藥組。若在(zài)齧齒和(hé / huò)非齧齒兩個(gè)種屬開展了(le／liǎo)ADC毒性研究，遊離小分子(zǐ)化合物毒性的(de)單獨考察首選齧齒動物，除非在(zài)齧齒動物中沒有活性。對于(yú)全新的(de)小分子(zǐ)化合物，還應以(yǐ)具體問題具體分析爲(wéi / wèi)原則，采用小分子(zǐ)化合物遵循的(de)原則對其相關動物種屬進行評估，如有必要(yào / yāo)，需要(yào / yāo)采用代謝相關動物種屬進一(yī / yì ／yí)步對小分子(zǐ)化合物毒性進行研究。當遊離小分子(zǐ)化合物在(zài)人(rén)體中有高比例代謝産物，需基于(yú)适應症，參考ICH M3或者ICH S9考慮對其非臨床安全性進行評價。當遊離的(de)小分子(zǐ)化合物爲(wéi / wèi)已上(shàng)市藥物，無需對其毒性進行單獨研究。

當抗體部分無靶抗原結合相關動物種屬時(shí)，通常采用具體問題具體分析的(de)原則進行考慮。一(yī / yì ／yí)般情況，整體ADC的(de)毒性研究可在(zài)一(yī / yì ／yí)種動物種屬中進行研究，小分子(zǐ)化合物的(de)毒性研究考慮見上(shàng)文所述。若抗體部分靶向全新的(de)靶點或者具有特殊安全性擔憂時(shí)，應考慮采用轉基因動物或替代分子(zǐ)對抗體的(de)靶向藥理作用、Fc效應，以(yǐ)及靶向釋放小分子(zǐ)化合物所帶來(lái)的(de)潛在(zài)毒性反應進行研究。

對于(yú)連接子(zǐ)，一(yī / yì ／yí)般無需對其進行單獨毒性評價。通常，非臨床研究樣品中未反應的(de)連接子(zǐ)含量需涵蓋臨床試驗拟用樣品或上(shàng)市産品中未反應連接子(zǐ)含量。

通常，不(bù)必對裸抗體進行安全性研究。有些情況下，抗體可能帶來(lái)某些特異的(de)、或者嚴重的(de)毒性反應，可能需要(yào / yāo)研究ADC各組成部分對最終毒性的(de)貢獻。因此，裸抗體的(de)單獨毒性試驗雖然不(bù)是(shì)必需的(de)，但是(shì)有助于(yú)整體ADC毒性研究數據的(de)分析。

2、遺傳毒性

生物大(dà)分子(zǐ)一(yī / yì ／yí)般不(bù)與DNA直接相互作用，ADC及其抗體部分通常無需進行遺傳毒性評價。ADC潛在(zài)的(de)遺傳毒性來(lái)自于(yú)遊離小分子(zǐ)化合物。應基于(yú)ADC的(de)理化性質和(hé / huò)體内裂解特征等因素确定具體需對哪些分子(zǐ)開展相關遺傳毒性研究。若已有充分數據提示目标檢測物具有遺傳毒性，則無需開展遺傳毒性研究。

3、生殖毒性

ADC中小分子(zǐ)化合物、連接子(zǐ)和(hé / huò)裸抗體可能對生殖器官、生育力、胚胎-胎仔發育、子(zǐ)代發育等産生不(bù)良影響，因此應關注ADC的(de)生殖毒性風險。ADC生殖毒性評價的(de)研究策略、試驗設計、實施和(hé / huò)評價等應參考ICH S5指導原則，同時(shí)結合ADC的(de)作用機制和(hé / huò)适應症人(rén)群等，采用具體問題具體分析的(de)評價策略。拟用于(yú)晚期腫瘤患者的(de)ADC在(zài)上(shàng)市申請時(shí)，通常應至少完成胚胎-胎仔發育毒性試驗。

對于(yú)生物制品，通常在(zài)一(yī / yì ／yí)種藥理相關動物種屬中評價生殖毒性。如果抗體與大(dà)鼠或兔的(de)靶抗原不(bù)結合，那麽在(zài)大(dà)鼠和(hé / huò)兔可能不(bù)能識别抗原介導的(de)生殖毒性反應。若靶結合動物種屬爲(wéi / wèi)非人(rén)靈長類動物或者無相關動物種屬，通常可首先考慮采用大(dà)鼠或兔開展生殖毒性試驗，考察遊離小分子(zǐ)化合物的(de)生殖毒性。若研究結果确證陽性，無需再采用靶結合相關動物種屬考察生殖毒性；否則，需要(yào / yāo)考慮采用非人(rén)靈長類動物或者采用轉基因動物或替代分子(zǐ)進行試驗，以(yǐ)識别抗原介導的(de)生殖毒性。

4、緻癌性

可根據ADC的(de)特性，基于(yú)ICH S1、ICH S6、ICH S9等相關指導原則考慮緻癌性研究的(de)必要(yào / yāo)性。

5、免疫原性/免疫毒性

ADC進入生物體後可能會引起免疫原性，産生抗藥抗體，對ADC的(de)免疫原性評價有助于(yú)對藥物藥代動力學、藥效和(hé / huò)安全性結果進行分析，因此通常在(zài)ADC的(de)非臨床安全性研究中應伴随進行抗藥抗體檢測。抗藥抗體可能産生自ADC中的(de)抗體部分和(hé / huò)連接部分等，應基于(yú)免疫原性風險，考慮是(shì)否需要(yào / yāo)進一(yī / yì ／yí)步考察抗原表位。有關ADC的(de)免疫原性分析方法學開發、驗證以(yǐ)及分析檢測策略應遵循《藥物免疫原性研究技術指導原則》。

可參考ICH S6、ICH S8等指導原則，結合ADC的(de)種類、作用機理等因素，合理設計免疫毒性檢測指标。除了(le／liǎo)常規免疫毒性研究，必要(yào / yāo)時(shí)還應考慮進一(yī / yì ／yí)步開展附加的(de)免疫毒性研究。

6、光安全性

在(zài)Ⅰ期臨床試驗前，應根據小分子(zǐ)化合物（包括連接子(zǐ)）的(de)光化學特性和(hé / huò)藥理/化學類别初步評估潛在(zài)光毒性。如果這(zhè)些數據評估後提示有潛在(zài)風險，應對臨床試驗受試者采取合适的(de)保護措施。如果根據非臨床數據或臨床經驗，無法充分評價其光安全性風險，應在(zài)大(dà)樣本量受試者的(de)臨床試驗（Ⅲ期）前提供符合ICH S10所述原則的(de)光安全性評估。

7、組織交叉反應

組織交叉反應研究是(shì)采用免疫組織化學技術進行的(de)體外組織結合試驗，确定抗體與抗原表位在(zài)組織内的(de)結合特征。組織交叉反應研究可以(yǐ)爲(wéi / wèi)靶标分布的(de)認知提供有用的(de)補充信息，還可以(yǐ)提供潛在(zài)非預期結合的(de)信息。使用人(rén)體組織進行的(de)組織交叉反應研究，是(shì)支持抗體類藥物進行初始臨床給藥的(de)系列安全性評價的(de)有機組成。當沒有靶點結合相關動物種屬時(shí)，組織交叉反應信息對人(rén)體毒性風險的(de)預測尤爲(wéi / wèi)重要(yào / yāo)。對于(yú)拟用于(yú)晚期腫瘤适應症的(de)ADC，可采用相關動物種屬評價毒理作用，并且沒有特殊擔憂時(shí)，組織交叉反應研究不(bù)是(shì)必需的(de)。

8、制劑安全性

對于(yú)注射給藥途徑的(de)ADC制劑需考察其局部刺激性和(hé / huò)溶血性。

9、毒代動力學

ADC毒理研究應伴随開展毒代動力學試驗。ADC毒代動力學試驗一(yī / yì ／yí)般應測定偶聯抗體、總抗體、遊離小分子(zǐ)化合物（必要(yào / yāo)時(shí)包括其主要(yào / yāo)代謝産物）的(de)血藥濃度，并計算暴露參數，必要(yào / yāo)時(shí)測定組織器官或體液中的(de)受試物和(hé / huò)/或其代謝産物濃度。應注意對ADC毒代動力學數據進行合理分析，以(yǐ)支持對毒理研究結果的(de)解釋。

三、支持臨床試驗和(hé / huò)上(shàng)市的(de)非臨床考慮

1、人(rén)體首次用藥的(de)起始劑量

對于(yú)ADC，由于(yú)其藥效和(hé / huò)毒性作用主要(yào / yāo)來(lái)自于(yú)遊離小分子(zǐ)化合物，通常其臨床起始劑量的(de)拟定方法與大(dà)多數全身給藥的(de)小分子(zǐ)藥物相同，應将動物劑量與人(rén)體劑量進行等效劑量種屬間換算。基于(yú)拟定的(de)适應症考慮毒性耐受終點和(hé / huò)安全系數。對于(yú)小分子(zǐ)藥物，也(yě)可根據AUC或其它暴露參數來(lái)進行種屬間換算。需要(yào / yāo)關注的(de)是(shì)，若小分子(zǐ)化合物單獨開展了(le／liǎo)毒性研究，應考慮根據其毒性敏感性納入臨床起始劑量的(de)估算中。

拟用于(yú)晚期腫瘤患者的(de)ADC，常用方法是(shì)基于(yú)齧齒類動物STD10（10%的(de)動物出(chū)現嚴重毒性反應劑量）等效劑量的(de)1/10和(hé / huò)非齧齒類動物HNSTD（最高非嚴重毒性劑量）等效劑量的(de)1/6估算起始劑量，爲(wéi / wèi)了(le／liǎo)保障受試者的(de)安全，一(yī / yì ／yí)般取其中較低者作爲(wéi / wèi)起始劑量。

對于(yú)具有免疫激動特性的(de)ADC，應基于(yú)最低預期生物效應水平（MABEL）估算起始劑量。

2、支持臨床試驗和(hé / huò)上(shàng)市的(de)非臨床研究

通常，支持臨床試驗的(de)非臨床研究設計應适應早期臨床試驗中可能使用的(de)不(bù)同給藥方案。

對于(yú)拟用于(yú)晚期腫瘤患者的(de)ADC，當早期臨床試驗方案爲(wéi / wèi)每3周或4周給藥1次時(shí)，考慮到(dào)ADC的(de)半衰期較長，非臨床毒性研究應至少給藥2次。支持Ⅰ期臨床試驗的(de)非臨床數據和(hé / huò)獲得的(de)Ⅰ期臨床試驗數據可以(yǐ)支持進行臨床Ⅱ期試驗或者進入晚期腫瘤患者的(de)二線或一(yī / yì ／yí)線治療；3個(gè)月重複給藥毒性試驗可以(yǐ)支持大(dà)規模臨床試驗和(hé / huò)上(shàng)市申請。其他(tā)适應症的(de)ADC應遵循ICH M3，非臨床研究期限應支持臨床試驗計劃。

ADC的(de)内化裂解，血漿等介質中的(de)穩定性信息對其後續藥代動力學、毒理學研究的(de)設計和(hé / huò)實施非常重要(yào / yāo)。應在(zài)早期開發、開展首次臨床試驗前獲得上(shàng)述信息。

ADC的(de)其他(tā)研究可遵循ICH M3、ICH S6、ICH S9指導原則中建議的(de)分階段研究原則。

注釋：遊離小分子(zǐ)化合物是(shì)指機體中未與抗體偶聯的(de)小分子(zǐ)化合物，其可能爲(wéi / wèi)荷載小分子(zǐ)化合物，也(yě)可能爲(wéi / wèi)裂解後帶有連接子(zǐ)或部分連接子(zǐ)（如氨基酸）的(de)荷載小分子(zǐ)化合物，其有可能有藥理活性，有可能沒有藥理活性；藥理活性代謝物是(shì)指具有藥理活性的(de)未與抗體偶聯的(de)小分子(zǐ)化合物，其可能與上(shàng)述遊離小分子(zǐ)化合物爲(wéi / wèi)同一(yī / yì ／yí)化合物，也(yě)可能是(shì)遊離小分子(zǐ)化合物的(de)活性代謝産物。

四、參考文獻

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[2] NMPA.《藥物單次給藥毒性研究技術指導原則》. 2014.

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[4] NMPA.《藥物遺傳毒性研究技術指導原則》. 2018.

[5] NMPA.《藥物生殖毒性研究技術指導原則》. 2014.

[6] NMPA.《藥物藥代動力學研究技術指導原則》. 2014.

[7] NMPA.《藥物毒代動力學研究技術指導原則》. 2014.

[8] NMPA.《藥物免疫原性研究技術指導原則》.2021

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