抗腫瘤治療的(de)免疫相關不(bù)良事件評價技術指導原則

一(yī / yì ／yí)、背景 

腫瘤免疫治療（immuno-oncology，IO）是(shì)當前抗腫瘤新藥的(de)重要(yào / yāo)研發領域，随着多個(gè)靶向程序性死亡受體 1（programmed death-1, PD-1）或其配體等免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs）[1-3]、雙特異性 T 細胞連接抗體（Bispecific T cell Engager, BiTE）、激動劑抗體以(yǐ)及細胞治療産品等在(zài)全球批準上(shàng)市[4, 5]，免疫治療已逐漸成爲(wéi / wèi)多種惡性腫瘤的(de)标準治療手段，目前尚有大(dà)量新的(de)免疫靶點藥物正處在(zài)臨床研發的(de)不(bù)同階段[6]。制藥企業和(hé / huò)學術界在(zài)不(bù)斷探索新靶點、更精準的(de)治療人(rén)群和(hé / huò)更有效聯合治療方案的(de)同時(shí)，也(yě)越來(lái)越清楚地(dì / de)認識到(dào)免疫治療藥物與傳統的(de)細胞毒藥物和(hé / huò)小分子(zǐ)靶向藥物在(zài)安全性上(shàng)具有顯著的(de)差異，也(yě)發現少數非免疫治療與免疫治療具有相似的(de)安全性特征。 

免疫相關不(bù)良事件（immune-related adverse event, irAE）的(de)識别和(hé / huò)判定領域目前尚無相關技術指導原則，使得在(zài)不(bù)同的(de)藥物臨床試驗中，存在(zài)不(bù)同的(de) irAE 定義和(hé / huò)判定流程，在(zài)對安全性數據進行彙總時(shí)，難以(yǐ)全面系統地(dì / de)識别和(hé / huò)分析irAE，這(zhè)将不(bù)利于(yú)說(shuō)明書安全性信息的(de)充分呈現，并可能影響患者的(de)用藥安全。爲(wéi / wèi)此，我們根據免疫治療藥物的(de)作用機制和(hé / huò)irAE 特點，對 irAE 的(de)定義和(hé / huò)判定流程提出(chū)科學性建議，明确在(zài)不(bù)同研究設計的(de)臨床試驗中 irAE 的(de)數據呈現形式，并闡明說(shuō)明書中相關不(bù)良反應信息撰寫考慮。 

本指導原則适用于(yú)腫瘤免疫治療。本指導原則旨在(zài)提升腫瘤免疫治療臨床試驗 irAE 識别和(hé / huò)判定的(de)科學性和(hé / huò)穩健性，提高研究者手冊、臨床研究報告（clinical study report, CSR）、臨床安全性總結（summary of clinical safety, SCS）和(hé / huò)說(shuō)明書藥物不(bù)良反應（adverse drug reaction, ADR）的(de)撰寫質量，加強對參加試驗的(de)受試者和(hé / huò)上(shàng)市後用藥患者人(rén)群的(de)保護。 

本指導原則僅代表藥品監管部門當前的(de)觀點和(hé / huò)認知，随着醫學科學和(hé / huò)臨床試驗的(de)發展，本指導原則中的(de)相關内容将不(bù)斷完善與更新。應用本指導原則設計和(hé / huò)實施研究時(shí)，請同時(shí)參考藥物臨床試驗質量管理規範（good clinical practice，GCP）、國(guó)際人(rén)用藥品注冊技術協調會（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）和(hé / huò)其他(tā)國(guó)内已發布的(de)相關指導原則。 

二、 定義及判定考慮 

（一(yī / yì ／yí)）免疫相關不(bù)良事件的(de)定義 

當前，建議 irAE 定義爲(wéi / wèi)：抗腫瘤藥物/治療臨床試驗中，經判定與免疫機制有因果關系的(de)所有級别的(de)藥物不(bù)良反應。雖然稱爲(wéi / wèi)免疫相關“不(bù)良事件”，但 irAE 實際是(shì)因抗腫瘤藥物作用機制導緻的(de)免疫機制介導引起的(de)“不(bù)良反應”。irAE 應基于(yú)藥物警戒标準和(hé / huò) MedDRA 術語編碼進行識别和(hé / huò)表征，是(shì) AE、治療中出(chū)現的(de)不(bù)良事件（treatment emergent adverse event, TEAE）和(hé / huò) ADR 的(de)子(zǐ)集（圖 1）。 

 

當前腫瘤免疫治療臨床試驗方案中免疫相關事件存在(zài)多種定義——免疫相關不(bù)良事件（immune-related adverse event, irAE）、免疫介導不(bù)良事件（immune-mediated adverse event, imAE）和(hé / huò)免疫相關不(bù)良反應（immune-related adverse drug reaction, irADR）等，上(shàng)述術語定義存在(zài)交集和(hé / huò)差異。爲(wéi / wèi)提高 irAE 判定的(de)科學性、一(yī / yì ／yí)緻性和(hé / huò)可操作性，結合當前臨床實踐，并便于(yú)國(guó)際之(zhī)間、學術界與行業間的(de)交流，建議采用免疫相關不(bù)良事件（irAE）統一(yī / yì ／yí)描述腫瘤免疫治療臨床試驗中的(de)免疫相關安全性事件。如需在(zài)臨床試驗中應用其它免疫相關術語，如 imAE 或 irADR 等，建議申辦者明确不(bù)同術語的(de)定義及使用場景，明确其與 irAE 的(de)異同。 

（二） 判定醫學考慮 

IrAE 是(shì)由免疫機制介導發生的(de)，臨床表現主要(yào / yāo)與免疫細胞的(de)活化相關，具有如下特征： 

● 通常爲(wéi / wèi)脫靶免疫反應，可累及單個(gè)或多個(gè)器官系統； 

● 部分産品的(de)劑量-暴露量-安全性特征不(bù)明确，低劑量也(yě)可能導緻嚴重 irAE； 

● 發生時(shí)間多樣，部分在(zài)用藥後較快發生（如細胞因子(zǐ)釋放綜合征通常在(zài) 48 小時(shí)内發生），并迅速加重；部分具有遲滞效應，在(zài)用藥數月後發生；部分在(zài)停藥後發生并持續加重； 

● 部分 irAE 的(de)發生率極低，需大(dà)樣本和(hé / huò)長時(shí)間觀察才能暴露； 

● 不(bù)同作用機制的(de)産品可具有相似的(de) irAE[7]。 

如前所述，irAE 爲(wéi / wèi) ADR。常規 ADR 的(de)判定通常考慮如下因素：事件與治療的(de)時(shí)間相關性，生物學合理性，去激發或再激發試驗結果（如有），試驗組與對照組之(zhī)間 AE 發生率的(de)比較，藥理學和(hé / huò)/或毒理學研究數據支持，劑量-暴露量-事件相關性（如有），以(yǐ)及同靶點藥物不(bù)良反應等。對于(yú)存在(zài)時(shí)間相關性且不(bù)存在(zài)其他(tā)重要(yào / yāo)混雜因素的(de)罕見嚴重事件，也(yě)常被判定爲(wéi / wèi) ADR，如史蒂文斯-約翰遜綜合征（Stevens-Johnson syndrome, SJS）和(hé / huò)中毒性表皮壞死解松解症（toxic epidermal necrosis, TEN）。 

基于(yú)前述 irAE 的(de)特點，在(zài)臨床試驗中，往往難以(yǐ)完全參照 ADR 判定的(de)一(yī / yì ／yí)般性原則判定 irAE。因此，建議進一(yī / yì ／yí)步考慮如下因素判定 irAE： 

（1）針對目标 irAE（包括疑似 irAE）是(shì)否使用了(le／liǎo)全身類固醇治療、其他(tā)免疫抑制治療或内分泌替代治療，以(yǐ)及治療後轉歸； 

（2）病理檢測結果（如有）； 

（3）靶點免疫學機制； 

（4）事件與治療的(de)時(shí)間相關性，包括長期用藥後發生，重新用藥後事件是(shì)否再次出(chū)現或加重，以(yǐ)及停藥後發生并加重的(de)情形； 

（5）該事件同靶點藥物已報告并明确爲(wéi / wèi) irAE； 

（6）目标 irAE 嚴重程度，單器官還是(shì)多器官/系統累及； 

（7）患者自身免疫疾病病史和(hé / huò)基線疾病狀态； 

（8）安全性相關生物标記物的(de)支持（如有）； 

（9）排除其他(tā)病因，與臨床表現相似的(de)非免疫事件的(de)重要(yào / yāo)臨床鑒别診斷（如免疫相關性肺炎和(hé / huò)感染性肺炎）； 

（10）排除其他(tā)可導緻目标不(bù)良事件的(de)合理解釋（例如感染、合并用藥和(hé / huò)基礎疾病等）。 

（三）判定流程 

在(zài)産品總體醫學判定上(shàng)，申辦者可結合研究方案的(de)定義、數據收集等各方面考量，制定科學的(de)流程進行判定。當前針對 irAE 總體判定流程，包括但不(bù)限于(yú)以(yǐ)下方式： 

（1）基于(yú)試驗總體 AE 通過預設流程進行綜合評價。該判定流程是(shì)先對所有 AE 進行彙總，在(zài)彙總 AE 的(de)基礎上(shàng)，通過預設流程，從 AE 中篩選并判定 irAE。 

（2）在(zài)研究者判定結果基礎上(shàng)，申辦者按照預先設定的(de)流程進一(yī / yì ／yí)步評價彙總。研究者通常基于(yú)醫療經驗進行 irAE 判定；申辦者在(zài)研究者判定的(de)基礎上(shàng)，基于(yú)在(zài)既往臨床試驗中獲得的(de)經驗，再次進行 irAE 判定。 

（3）采用預設醫學邏輯進行計算機程序判定。需要(yào / yāo)考慮程序預設醫學邏輯的(de)科學性、嚴謹性和(hé / huò)全面性，并經過充分驗證。 

無論采用上(shàng)述哪一(yī / yì ／yí)種流程，或探索新的(de)判定流程，均建議申辦者參考本指導原則提供的(de) irAE 定義和(hé / huò)醫學判定考慮，設計科學合理的(de)流程綜合判定。申辦者的(de)判定人(rén)員應具備相應醫學資質和(hé / huò)判定經驗，推薦采用多學科參與的(de)判定模式提高判定結果的(de)科學性和(hé / huò)穩健性。對于(yú)通用不(bù)良事件評價（common terminology criteria for adverse events, CTCAE）嚴重等級 4~5 級 irAE 以(yǐ)及後續造成了(le／liǎo)嚴重危害的(de)非預期 3 級irAE，建議申辦者采用多學科機制逐例判定相關性，發揮研究者的(de)作用。

三、說(shuō)明書免疫相關不(bù)良事件的(de)呈現 

（一(yī / yì ／yí)）一(yī / yì ／yí)般原則 

研究者是(shì)臨床試驗中 AE 藥物相關性的(de)首個(gè)判定主體，直接與受試者接觸掌握其全面臨床信息，因此，研究者的(de)評價結果有重要(yào / yāo)的(de)價值。建議在(zài) SCS 等研究資料中，合理呈現研究者和(hé / huò)申辦者的(de)判定結果，提供申辦者的(de)詳細評價流程，CTCAE 嚴重等級 4~5 級判定不(bù)一(yī / yì ／yí)緻的(de)病例宜有合理的(de)分析解釋。 

說(shuō)明書通常呈現經申辦者判斷、技術審評部門核定後确認與藥物相關的(de)不(bù)良反應。建議采用本指導原則所推薦的(de)irAE 定義，并參照已發布的(de)《抗腫瘤藥物說(shuō)明書不(bù)良反應數據彙總指導原則》[8]和(hé / huò)《抗腫瘤創新藥上(shàng)市申請安全性總結資料準備技術指導原則》[9]，以(yǐ)彙總形式在(zài)說(shuō)明書【不(bù)良反應】項下呈現 irAE。原則上(shàng)，說(shuō)明書【不(bù)良反應】信息的(de)撰寫基于(yú)申辦者彙總判定後的(de)數據。 

說(shuō)明書中應呈現重要(yào / yāo)器官/系統（如免疫相關性心肌炎、免疫相關性肺炎和(hé / huò)免疫相關性内分泌疾病）的(de) irAE 信息，包括臨床試驗中發生率較高的(de) irAE，以(yǐ)及發生率低但可導緻嚴重後果的(de) irAE。可合并情況下，建議以(yǐ)術語簇形式呈現 irAE（例如免疫相關性内分泌疾病），減少呈現單個(gè) PT 術語所導緻的(de)發生率分散和(hé / huò)臨床關注度的(de)下降，彙總同時(shí)建議準确呈現單個(gè)免疫相關事件的(de)發生率，如垂體炎、甲狀腺功能減退症、腎上(shàng)腺功能不(bù)全和(hé / huò)糖尿病等。在(zài)系統性呈現 irAE 時(shí)，建議涵蓋如下因素：目标 irAE 在(zài)臨床試驗中的(de)彙總累積發生率、嚴重級别 3 級及以(yǐ)上(shàng)事件發生率、導緻死亡結局的(de) irAE發生率、典型臨床表現、至事件發生時(shí)間、持續時(shí)間、是(shì)否導緻治療暫停或終止、劑量-暴露量-效應特點（如有）、高危人(rén)群特征（如有）、預後和(hé / huò)臨床轉歸等。建議明确目标 irAE需要(yào / yāo)使用系統性皮質醇激素、其他(tā)免疫抑制劑治療或内分泌替代治療的(de)比例以(yǐ)及轉歸，爲(wéi / wèi)醫患提供更有價值信息。對于(yú)不(bù)同适應症，如果特定 irAE 在(zài)某個(gè)特定腫瘤類型下具有顯著的(de)性質、頻率或嚴重程度差異，呈現時(shí)應加以(yǐ)強調。 

同靶點産品可能具備的(de)相似的(de) irAE 特征，靶點機制相關的(de)嚴重、罕見和(hé / huò)需要(yào / yāo)特别關注的(de) irAE 可能因産品當前暴露量和(hé / huò)訪視時(shí)間有限而(ér)尚未報告，因此，建議在(zài)說(shuō)明書中提示本品尚未報告但同類上(shàng)市産品已報告的(de) irAE，以(yǐ)充分提醒醫患用藥風險。 

（二）特殊情形的(de)考慮 

（1）對照設計的(de)臨床試驗，在(zài) CSR 和(hé / huò) SCS 中可考慮呈現試驗組和(hé / huò)對照組的(de) irAE，但當對照組爲(wéi / wèi)安慰劑或非免疫治療藥物/療法時(shí)，不(bù)建議在(zài)說(shuō)明書中呈現安慰劑/陽性對照藥的(de) irAE。 

（2）對照臨床試驗中采用交叉設計時(shí)，由于(yú)試驗組和(hé / huò)對照組交叉人(rén)群所接受的(de)免疫治療方案和(hé / huò)暴露時(shí)間可能不(bù)同，建議在(zài) CSR 和(hé / huò) SCS 中單獨呈現交叉人(rén)群的(de) irAE。在(zài)說(shuō)明書【不(bù)良反應】撰寫中，可參照《抗腫瘤藥物說(shuō)明書不(bù)良反應數據彙總指導原則》[8]，将相對同質人(rén)群的(de) irAE 數據彙總呈現。 

（3）免疫聯合治療設計的(de)試驗，判定 irAE 與其中特定藥物的(de)相關性存在(zài)一(yī / yì ／yí)定挑戰，當前有如下建議： 

①如免疫聯合治療與單藥治療具有相似的(de) irAE 特征，建議明确 irAE 與聯合治療的(de)相關性，不(bù)過度強調與某一(yī / yì ／yí)目标藥物的(de)相關性。與單藥相比，免疫聯合治療在(zài) irAE 性質、頻率或嚴重程度方面觀察到(dào)提高時(shí)，呈現時(shí)應加以(yǐ)強調。 

②如免疫聯合治療與單藥治療具有顯著不(bù)同的(de) irAE 特征，建議盡可能明确 irAE 與方案中的(de)單藥的(de)相關性。 

（4）免疫聯合非免疫治療中，如果免疫與非免疫治療具有相似的(de) AE 特征（例如，免疫治療和(hé / huò)靶向治療均已知與甲狀腺疾病有關），經充分醫學評價仍無法确定所觀察到(dào)的(de) AE是(shì) irAE 還是(shì)非 irAE 時(shí)，須用保守方法，将 AE 視爲(wéi / wèi) irAE，不(bù)應僅依據兩者特征相似，而(ér)排除 irAE。 

（三）安全信息的(de)更新 

足夠的(de)暴露量和(hé / huò)相對充分的(de)暴露時(shí)間對發現相對罕見、嚴重的(de) irAE 具有重要(yào / yāo)意義，應關注腫瘤免疫治療藥物/療法的(de)全生命周期藥物安全性數據的(de)收集，特别是(shì)上(shàng)市後收集到(dào)的(de)罕見、嚴重和(hé / huò)緻死性不(bù)良事件，應全面收集數據，評估事件與治療的(de)相關性。參照 ICH 相關指南建議制定合理的(de)核心數據表（core data sheet, CDS）更新計劃[10]，并依據更新數據及時(shí)修訂說(shuō)明書。當明确了(le／liǎo)新的(de)免疫相關的(de)已識别重要(yào / yāo)風險時(shí)，應及時(shí)補充至說(shuō)明書中。 

四、總結 

本技術指導原則旨在(zài)闡述藥品監管機構當前對抗腫瘤治療臨床試驗 irAE 的(de)評價和(hé / huò)說(shuō)明書撰寫考慮，目标是(shì)提高安全性報告和(hé / huò)說(shuō)明書等資料質量，加強對參與臨床試驗的(de)受試者和(hé / huò)上(shàng)市後用藥的(de)患者人(rén)群的(de)保護。本技術指導原則尚不(bù)能涵蓋抗腫瘤治療中 irAE 識别、判定和(hé / huò)說(shuō)明書撰寫的(de)所有情形，鼓勵研發從業者與藥品監管機構及時(shí)溝通，持續完善本指導原則。